?Vilken forskning betyder mest för framsteg i vården??

Nu när det mänskliga genomet är klarlagt, kan vi gå vidare och också klarlägga de gener som orsaker de sjukdomar som är mest prevalenta i samhället ? ämnesomsättningssjukdom som fetma eller diabetes, hjärtkärlsjukdomar som hjärtinfarkt, åderförkalkning och högt blodtryck eller cancer i bröst, grovtarm eller prostata? För alla dessa tillstånd tycks det finnas vissa genkonstellationer som ökar risken för att sjukdomen utvecklas, men det är inte nog med att veta att risken finns. Vi måste veta mera om hur den ser ut och också kunna göra något åt risken för att vi ska undgå sjukdomen. För det fordras mer forskning inom det mikrobiologiska fältet ? forskning rörande genomet, dess betydelse för de äggviteämnen som styr omsättningen i kroppen (proteomics) och vad som kan påverkas i fråga om dessa förhållanden.
Uttryck som proteomics, informatics har blivit ord som ersätter genomics nu när gensekvenserna är bestämda. Stora universitetsinstitutioner och ännu större laboratorier inom de stora läkemedelsföretagen försöker jaga ny kunskap inom dessa områden för att finna sätt att behandla eller ännu bättre förebygga de kroniska sjukdomar som hotar hela välfärdssamhället.

Genom att använda genomics i sina försök att finna nya läkemedel, hoppas företag inom bioteknologi och farmakoterapi att produktiviteten inom forskning och utvecklingsavdelningar ska öka betydligt. Detta behövs verkligen eftersom kostnaderna ökar samtidigt som produktiviteten minskar. Enligt John Danner, vice president för forskning vid PerkinElmer Life Sciences:
?Pharmas and biotechnology companies are under a tremendous amount of pressure to increase their R & D productivity, as a look at five year trends shows R & D spending increasing at double digits rates while approved NCEs (new chemical entities) have actually decreased.?
De tror att de nya verktyg och tekniker som genomics innebär mycket snart kommer att visa vägen till bättre läkemedel som kan tas fram med lägre kostnader. En som uttrycker optimism i fråga om denna väg är Pete Schultz, ledare för Novartis Research Foundation?s Genomics Institute:
?We?re doing cell based screens with molecules in the interest of finding therapeutic molecules. Once you get those molecules you generally have to optimize them, make them more potent, and figure out what the targets are. When you get a small molecule, it offers a lot of advantages once you put it in an animal.?

Är då detta den väg som kommer att leda till framgång? Att alla som forskar inom dessa områden tror det, är inte någon garanti för att de har rätt. De saknar i de flesta fall nämligen något som är fundamentalt för att deras forskning ska få några praktiska konsekvenser ? kunskap om hur respektive sjukdom yttrar sig hos patienter eller dess underliggande mekanismer. Många har sagt att det är viktigt för kliniker att lära sig mer om genforskningen och dess resultat, men det är få som förstår att genforskarna behöver lära sig mera om medicinska realiteter för att deras forskning ska kunna tillämpas på de många sjukdomar som ofta är förhållandevis diffust beskrivna. Detta gäller även sådana prevalenta sjukdomar som hjärtinfarkt, vars kliniska bild kan motsvara starkt varierande underliggande patologi.
I en serie artiklar i Science har man försökt ställa genforskningen mot annan forskning med mera kliniskt innehåll, där olika åsikter har fått brytas. Flera av artiklarna refererar nyare relevanta detaljer i fråga om sjukdomar som diabetes, lupus erytematodes eller schizofreni, medan andra mera diskuterar generellt hur forskningen i framtiden borde inrättas för att bäst främja nya kunskaper av praktisk betydelse i fråga om förebyggande eller behandling av sjukdom. Av intresse för medicinen är särskilt Walter C Willetts rekommendation av kombination av genforskning och epidemiologi för att förbättra möjligheterna till förebyggande av komplexa sjukdomar och Jonathan Rees betonande av den kliniska forskningens betydelse för att öka kunskaperna när det gäller bakgrund till och behandling av vanliga sjukdomar.

Willett är helt fångad av sin egen epidemiologiska bakgrund och påstår att 70 procent eller mera av vanliga sjukdomar som slaganfall, coloncancer, kranskärlssjukdom eller typ 2-diabetes kan förebyggas enbart genom att modifiera levnadssättet. Han hänvisar då huvudsakligen till egna arbeten tillsammans med Stampfer och Hu i Boston. En helt annan inställning har Jonathan Rees, som tar exempel från dermatologi, och i sin översikt utifrån dessa betonar vikten av den kliniska iakttagelsen. Rees är visserligen dermatolog, vilket skulle kunna begränsa betydelsen av hans åsikter i förhållande till de stora medicinska åkommorna. Han är emellertid en av de få forskare som så starkt betonar vikten av kliniskt kunnande och iakttagelseförmåga när det gäller att komma vidare i fråga om de komplexa sjukdomarnas bakgrund. Sjukdomars beskrivning och avgränsning är mer beroende av direkta iakttagelser i aktuella fall än sofistikerade laboratorieövningar.

Ett av de tillstånd som tilldrar sig stort intresse i detta sammanhang är hjärtinfarkt som står för en stor del av dödsorsaksdiagnoserna i den västliga världen. Som framgår av G Taubes beskrivning om betydelsen av inflammation vid detta tillstånd, är den kliniska bilden av hjärtinfarkt sällan så exakt beskriven som en komplikation till åderförkalkning att det skulle innebära en definition av ett väl avgränsat sjukdomstillstånd. Kombinationen av åderförkalkning (eller andra patologiska förändringar) i hjärtats kranskärl med artärtrombos och eventuellt inflammation innebär ett flertal mekanismer som måste sammanfalla för att leda till den akuta hjärtattacken. Willett inser sålunda knappast att det han kallar CHD egentligen är ett diffust samlingsnamn för kardiella manifestationer av åderförkalkning av kranskärlen som lett till en lokal trombos och nekros av myokard, där varje moment styrs av sin specifika eventuellt ärftliga bakgrund och sina specifika patofysiologiska mekanismer.
Samlingsbegreppet CHD som anges som en av de vanligaste dödsorsakerna i den västliga världen är visserligen ett etablerat kliniskt ? och epidemiologiskt! ? begrepp men dess underliggande patofysiologi är så komplex och innefattar så många steg ? i fråga om element i blodet, den arteriella kärlväggens många skikt och påverkan på myokardiet ? att det knappast är möjligt att binda en eller ett litet antal gener till de många processer som lett fram till den kliniska bilden. Hur och vad man ska koppla eventuella förändringar i den genetiska koden till i denna kedja av händelser är omöjligt att säga. Situationen kompliceras ytterligare av senare tiders framsteg i diagnos och handläggning av kranskärlssjukdom där man definierat infarkt med och infarkt utan förhöjning av S-T-segmentet i EKG som dock bägge torde ha samma principiella och komplexa patofysiologiska bakgrund.

Denna beskrivning av sambandet mellan eventuella förändringar i den genetiska koden och klinisk sjukdom visar hur nödvändigt det är med mer klinisk forskning speciellt riktad mot att göra beskrivningarna av de kliniska bilderna betydligt mer exakta ur patofysiologisk synpunkt än vad som varit fallet. Ska den kliniska medicinen kunna bidraga till att genforskningens framsteg utnyttjas även för patienter med komplexa sjukdomar fordras det att den kliniska forskningen skärps. Den måste sikta mera på exakta definitioner av de mekanismer som leder fram till den kliniska bild som kan vara resultatet av helt olika underliggande dynamik. Till dess vi vunnit betydligt mer kunskap om de många mekanismerna får vi nöja oss med det gamla men ändå viktiga budskapet, salicylikas närmast undergörande effekter.
Lars Werkö
professor, SBU

Referenser kan fås av
redaktionen eller författaren