Det handlade om loratadin och desloratadin, aktiva substanser i bland annat allergimedicinerna Clarityn och Versal, som ligger på tio-i-topp-listan för mest sålda läkemedel till kvinnor i fertil ålder.
Födelseregistret hade hittat 15 fall av hypospadi, en missbildning av urinröret, bland 2 780 barn och misstänkte ett samband med medicinerna. Detta ledde till att Läkemedelsverket gick ut och påminde om en tidigare rekommendation att gravida kvinnor inte ska använda preparaten. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMEA startade också en utredning.
? Jag vill inte kalla det ett larm, utan en signal. Det kan vara ett orsakssamband, men det kan också bero på slumpen, säger Petra Otterblad Olausson, chef för Medicinska födelseregistret vid Socialstyrelsens epidemiologiska centrum.
Registret har data från i stort sett samtliga födslar i landet sedan 1973 och sedan 1994 även mammans intag av läkemedel under första delen av graviditeten, något som barnmorskorna på mödravårdscentralerna frågar om och rapporterar. Genom att samköra med missbildningsstatistiken kan man upptäcka farliga effekter som djurförsök inte larmat om.
Att det dröjt åtta år till den första utåtriktade signalen från registret förklaras med att det behövs stora material.
? Vi måste ha tillräckligt många kvinnor som har tagit ett läkemedel för att kunna göra analyser. Men för varje månad som går, ökar möjligheterna att upptäcka något, eftersom fler blir exponerade, säger Petra Otterblad Olausson.
Brister i rapporteringen
Frågan är dock hur noggrann rapporteringen om läkemedel är. En undersökning för tre år sedan visade att 60-70 procent av gravida kvinnors intag av antiepileptika ? som är konstaterat missbildande ? inte rapporterades.
? Självklart är idealet att allt rapporteras perfekt, men så är det inte. Vi vet inte hur stor underrapporteringen är, säger Petra Otterblad Olausson.
Läkemedelsbolagen kan köpa datakörningar hos registret.
? Företagen borde vara intresserade av att köra sina nya läkemedel i systemet, men än så länge finns inga tvingade regler. Jag tycker man borde överväga att ha det, för det är nästan det enda som kan ge bra svar, säger Arne Victor, docent och gynekolog på Läkemedelsverket.
Registret framhålls som ?världsunikt? och ?en fantastisk databas? av alla inblandade. Men trots denna unika erfarenhet, har Sverige ännu ingen representant i den grupp inom EMEA som funnits i nästan ett år och som ska arbeta fram nya riktlinjer och normer kring läkemedel och graviditet.
? Det får tillskrivas den mänskliga faktorn, i det här fallet mig, säger Bertil Jonsson, läkare och expert på kliniska utredningar på Läkemedelsverket, tillika svensk represen-
tant i Efficacy Working Party som arbetar med riktlinjer kring läkemedelsutveckling inom EMEA.
? Jag har lyckats missa att den här gruppen finns och fick inte veta om den förrän i våras. Men då tog jag initiativ till att vi ska få redovisa våra erfarenheter inför gruppen.
? Syftet med gruppens arbete är att vi snabbare ska få fram en något så när rimlig kunskap kring nya läkemedel och graviditet. För både kunskap och information behöver förbättras, det är alla överens om, konstaterar Bertil Jonsson.
Osäkra siffror
I Sverige föds mellan 3 000 och 4 000 missbildade barn varje år. Uppskattningar gör gällande att ett 50-tal fall orsakas av läkemedel som mamman ätit. Men siffrorna är osäkra och inkluderar inte till exempel förståndshandikapp, till följd av subtila hjärnskador av läkemedel.
Av de cirka 900 aktiva substanserna som listas i Fass har ett 30-tal visat sig kunna framkalla missbildningar hos människor. Och sannolikt kan 300 substanser passera över i bröstmjölk, varav cirka 70 i sådana mängder att de kan påverka barnet.
Elisabeth Kylberg, doktor i medicinsk vetenskap vid Karolinska Institutet och före detta ordförande i Amningshjälpen, anser att det inte görs tillräckligt för att utreda nya preparats effekter på graviditet och amning innan de registreras.
? Absolut inte, det skulle behövas mycket mer forskning. Det verkar inte vara ett prioriterat område att ta reda på om gravida och ammande kan använda läkemedel, om det går över i bröstmjölk eller till fostret.
Elisabeth Kylberg tycker det är underligt att sådan forskning inte prioriteras.
? Generellt utgår medicinsk forskning från ?en man i sina bästa år?, det har ju varit modellen.
Etiska problem
Men på Läkemedelsverket anser man att bolagen gör vad de kan. Dagens standard för säkerheten kring nya läkemedel kom till efter Neurosedyn-katastrofen på 60-talet och föreskriver omfattande studier på dräktiga försöksdjur vad gäller missbildningar, förlossning, fertilitet, avkomma i nästa generation med mera.
? Det förefaller osannolikt att vi skulle kunna kräva mer av bolagen vad gäller prövningar före registreringen, säger professor Ingemar Persson, chef för Läkemedelsverkets biverk-
ningsenhet.
Svårigheterna ligger på det etiska planet.
? Forskare får ju inte konstruera försök med människor där hypotesen är att preparatet är skadligt för den gravida kvinnan eller fostret. Det är helt enkelt förbjudet enligt Helsingfors-deklarationen.
? Något annat än djurförsök kan ett läkemedelsbolag aldrig någonsin åstadkomma inför registreringen. All annan erfarenhet kommer först när läkemedlet är ute på marknaden.
? Men djurstudier kan aldrig leda till helt säkra slutsatser vad gäller människans foster. Så generellt ska man vara mycket restriktiv med läkemedel under graviditet, säger Ingemar Persson.
Man kan förstås fråga sig om det är mer etiskt att marknadsföra preparat vars effekter på gravida och foster man inte är säker på.
? Ja, alla kvinnor blir ju inte gravida och alla män kan vi bortse från här, svarar Arne Victor på Läkemedelsverket.
? Man kan inte stoppa ett viktigt läkemedel för att man inte vet något om effekterna på mänsklig graviditet. Och det finns ju läkemedel som vi vet är skadliga för fostret, men som kvinnor måste ta ändå, till exempel mot epilepsi, påpekar Arne Victor.
Friskriver sig från ansvar
Karin Loodus är apotekare, universitetslärare och aktiv inom Amningshjälpen. Hon konstaterar att vad beträffar amningen hamnar de allra flesta läkemedel i grupp 4, det vill säga ?uppgift saknas? eller ?uppgift otillräcklig?.
? Det är himla enkelt för företagen att friskriva sig på det viset. Då tar de ingen risk, utan lämnar läkaren och kvinnan helt utan ledning. Det är inte sjyst att göra så.
? Jag uppskattar att det finns kanske tio läkemedel på den svenska marknaden som inte kan ges till ammande kvinnor.
? Man borde åtminstone kräva av företagen att de mäter utsöndringen av preparatet i bröstmjölken hos till exempel råttor. Det är inte svårt att göra, men så länge det inte krävs, så lägger företagen inte pengar på det, säger Karin Loodus.
? Än så länge har vi inga sådana krav för alla substanser, utan vi gör en bedömning utifrån indikationen, från fall till fall: Vilka är medicinen avsedd för? Är det sannolikt att ammande blir exponerade? Om preparatet riktar sig till äldre är det ju inte nödvändigt att veta sådant, säger Arne Victor på Läkemedelsverket.
Ekonomiskt ointressant
Birger Winbladh, professor i pediatrik och överläkare på Sachsska barnsjukhuset i Stockholm håller med Karin Loodus om att bolagen ofta ?lägger sig på den säkra sidan?.
? Den läkemedelsvolym som säljs till gravida kvinnor är så liten att den är ekonomiskt ointressant, medan de potentiella skadeståndskrav som kan dyka upp till följd av negativa effekter är enorma. Så är man ett någorlunda taktiskt läkemedelsbolag, så säger man ?bör undvikas under graviditeten?.
Ett sätt att friskriva sig juridiskt?
? Ja, det är väl naturligt. Och därför måste man gå till mer kvalificerad litteratur än Fass för att bedöma för- och nackdelar med till exempel psykofarmaka, säger Birger Winbladh.
I gruppen psykofarmaka finns SSRI-preparaten, till exempel Cipramil och Fontex, som är storsäljare till kvinnor i fertil ålder.
? Med tiden har ganska många gravida kvinnor exponerats för dem och studier visar nu att det inte verkar finnas någon överrisk, säger Sigurd Vitols, docent i klinisk farmakologi på Karolinska sjukhuset.
Birger Winbladh instämmer:
? SSRI-preparaten är nog mindre farliga. I hela gruppen psykofarmaka tror jag de antipsykotiska är de farligaste.
Långsiktiga uppföljningar
Birger Winbladh tycker dock inte att man bör skärpa kraven på läkemedelsbolagen vad gäller pre-kliniska prövningar:
? Många potentiellt värdefulla läkemedel mönstras ut för att de ger upphov till missbildningar på försöksdjur. Om man skärper kraven, riskerar man att förlora ännu många fler värdefulla läkemedel.
Birger Winbladh är tveksam till om läkemedelsbolagen ska ha ansvar för de långsiktiga uppföljningarna, så kallade fas IV.
? Det finns alltid en risk att de försöker skönmåla ? eller att de blir livrädda för små avvikelser. Av rädsla för enorma skadeståndskrav tar man bort preparat från marknaden eller skriver under graviditet att det ska undvikas, när det kanske är ett nödvändigt läkemedel.
Winbladh tillhör dem som gärna ser en samhällelig fond för långsiktiga uppföljningar. Dit skulle bolagen betala, som en kostnad för läkemedlet, medan fonden uppdrar åt oberoende forskare att göra studierna.
? Samhället måste ta ansvar för den typen av uppföljningar, det är väldigt svårt att lägga in ett företagsekonomiskt tänkande i detta, säger Birger Winbladh.