Den industriella läkemedelsutvecklingen är idag helt inriktad på måltavlor (targets) som utgörs av enskilda molekylära strukturer, i regel proteiner.
När en tillräckligt intressant sådan identifierats och isolerats, screenas den av robotar mot bibliotek av läkemedelskandidater som i sin tur tagits fram genom så kallad kombinatorisk synteskemi.
Metoden kallas High troughput screening (HTS) och är idag helt dominerande i företagens jakt på nya preparat.
Denna effektivisering av läkemedelsutvecklingen, som till stor del genomfördes på 1990-talet, har dock ännu inte burit frukt i form av något större antal nya godkända läkemedel.
Många förklaringsmodeller har anförts. Vissa menar att kurvan för nya läkemedel bara gjort en tillfällig dipp.
? En förklaring är att vi varit inne i en fasövergång. Snart kommer antagligen en ny skördetid med fler nya läkemedel, säger György Marko Varga, forskare och ansvarig för proteomikgruppen vid Respiratory Biological Sciences, Astrazeneca, Lund.
Vägs ände
Andra, bland annat årets Scheelepristagare Jan van der Greef (se LMV 9/05), menar att något fundamentalt måste vara fel i dagens angreppssätt på läkemedelsutveckling.
? Om man observerar läkemedelsutvecklingen lite från sidan om, tycks det ha varit relativt lätt att hitta nya läkemedel fram till för något decennium sedan. Sedan har det blivit allt svårare. För att citera Jan van der Greef, kanske är det så att de flesta äpplen som kan nås från marken redan har plockats, säger Sven Jacobsson, chef för substansanalys vid AstraZeneca i Södertälje och ordförande i Apotekarsocietetens sektion för läkemedelsanalys.
Idag är målet för industrins läkemedelsutveckling att ta fram kemiska substanser som specifikt interagerar med en enskild målmolekyl, vilket förmodas återställa patienten till ett friskt tillstånd. I själva verket är många av dagens läkemedel riktade mot måltavlor som inte är centrala för den grundläggande patofysiologin, utan bara lindrar ett begränsat antal symtom. Dessutom interagerar läkemedlen ofta på ett oönskat sätt med andra molekyler än målmolekylen, vilket ofta kan ge biverkningar.
Jan van der Greef och andra företrädare för ett systembiologiskt angreppssätt menar att man istället för att beskriva sjukdomar som kombinationer av symtom, bör karaktärisera dem molekylärt genom så kallade systemresponsprofiler (SRP). En SRP kan ses som ett biologiskt fingeravtryck, en sammansmältning av en stor mängd biologiska mätvärden från prover i form av biopsier eller från kroppsvätskor. I utvecklingen av ett läkemedel skulle man således kunna karaktärisera SRP:s från friska individer, sjuka obehandlade samt sjuka individer som fått olika läkemedelskandidater (som kanske i tidigare studier visat sig ha affinitet för en viss, grundläggande målmolekyl).
Genom att jämföra profilerna kan man identifiera vilken läkemedelskandidat som ger en SRP som bäst motsvarar det friska tillståndet. En bra matchning motsvarar hög grad av symtomlindring eller till och med bot ? och liten risk för biverkningar. I teorin kan modellen användas såväl prekliniskt i djurmodeller som kliniskt på patienter.
Kurativa läkemedel
Vid sidan av systemfarmakologiska tillämpningar kan även systempatologin ge värdefulla kunskaper. Genom jämförelser av olika sjuka individers SRP, skulle man till exempel kunna definiera undergrupper av sjukdomar som kan vara lämpade för olika typer av läkemedelsbehandling.
Jan van der Greef och kollegan Robert McBurney hävdar i ett ännu inte publicerat arbete att systembiologiska studier baserade på SRP:s kan möjliggöra en övergång från dagens symtomlindrande preparat till kurativa läkemedel som kan sättas in vid tidiga faser av sjukdom.
Måltavlor kan inte ersättas
Christopher Fowler, professor i farmakologi vid Umeå universitet, menar att det inte alls är säkert att det måltavleinriktade tillvägagångssätt som dominerar idag är det enda eller ens bästa för att hitta nya, effektiva läkemedel.
? Det vi gör idag kanske till stora delar är helt flängt. Systembiologin borde framför allt kunna vara ett nytt verktyg för den prekliniska nivån. Det är ju inte där det kostar, så företagen borde ha råd att ägna sig åt det här vid sidan av det man redan gör, säger Chris Fowler.
Sven Jacobsson menar att industrin och akademin stegvis kommer att få upp ögonen för fältet.
? Vi ser ju hur ineffektiva vi är idag inom industrin och jag tror till stor del att det beror på att vi arbetar för isolerat och reduktionistiskt. Det här är nästa naturliga steg. Men det betyder inte att man kommer att släppa targetparadigmet helt och hållet, det går inte, säger han, och får medhåll av György Marko Varga.
? Det lär aldrig räcka att bara förlita sig på mönsterigenkänning, man måste även identifiera funktionaliteter. I en droppe blod kan man identifiera 20 000 proteinsekvenser. Vi måsta ta reda på vilka av dessa som är biologiskt relevanta, säger han.
I viss utsträckning arbetar Astrazeneca redan idag med systembiologiska analyser.
? Särskilt gäller det inom säkerhetsfarmakologin, där vi studerar biologiska mönster som uppstår vid exponering för läkemedel, säger Sven Jacobsson.
Full förståelse behövs inte
De molekylära signalreaktioner på systemnivå som en sjukdom eller läkemedelsbehandling medför, rymmer förstås sammantaget en oerhörd komplexitet. Men de korrelationsanalyser av SRP:s som bland andra Jan van der Greef föreslår kräver inte en full förståelse av alla dessa. Grundidén är ju i första hand att hitta en matchning av en frisk persons SRP och läkemedelsbehandlad individs dito.
? Systembiologi på en deskriptiv nivå, där vi till stor del befinner oss idag, kan faktiskt räcka långt vad gäller läkemedelsutvecklingen, säger Sven Jacobsson.
Sverige på efterkälken
Enligt Sven Jacobsson är det inte säkert att det systembiologiska tänkandet förändrar läkemedelsutvecklingen kortsiktigt.
? Jag ser det mer som ett långsiktigt engagemang som i slutändan kan bli mycket fruktbart. Det blir en stor utmaning från teknologisk utgångspunkt och det krävs att tvärvetenskapliga grupper bildas med biologer, informatiker, matematiker och ingenjörer.
I Sverige finns bland annat en tvärvetenskaplig grupp med systembiologisk inriktning på Chalmers tekniska högskola. I övrigt har företaget Innetics i Linköping tagit fram en programvara som kan användas för att visualisera och analysera biokemiska signalsystem med koppling till sjukdomar eller måltavlor för läkemedel.
Enligt branschbedömare befinner sig Astrazeneca inte i branschens framkant när det gäller systembiologiska tillämpningar inom läkemedelsutvecklingen. Ett företag som oftare nämns är Novartis, som offentliggjort en stor satsning på systembiologi.
På nationell nivå satsar Japan, Korea och Hongkong stort, i Kanada och Schweiz har man nyligen skapat systembiologiska institut och i Seattleregionen i USA finns en stark gruppering. ? Generellt ligger Sverige inte i frontlinjen idag. Men området har prioriterats i EU:s sjätte ramprogram och om vi i Sverige skulle besluta oss för att satsa är jag övertygad om att vi har kompetensen, säger György Marko Varga.
? Mitt intryck av det här fältet just nu är att många talar om det och många är intresserade. Men ingen vet riktigt hur man ska gå till väga.
