Det är onsdag morgon för tre år sedan. Rubrikerna i morgontidningen trumpetar ut nya risker för cancer. Den här gången gäller det ?Hormonmix kan ge cancer. Amerikansk studie visar på kraftigt förhöjd risk för bröstcancer?. Medieuppmärksamheten kring studien blev en västanfläkt jämfört med den debatt kring avigsidorna med långtidsbehandling med östrogen som inleddes några år senare.
På apoteket är dagens första kund en kvinna som behandlas med just en kombination av östrogen och progesteron. Hon är orolig eftersom hon i artikeln läst att 46 000 kvinnor behandlats och risken för dem var 40 procent större att få bröstcancer än de som inte behandlades alls. Vad svarar man på apoteket på det?
? Förhoppningsvis har någon farmaceut hunnit plocka fram originalartikeln på morgonen och tittat efter vad det egentligen står där, säger Anders Himmelmann, docent och överläkare vid avdelningen för klinisk farmakologi vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg. Då kan man se dels att det är en icke randomiserad kohortstudie, en studie med medelhögt bevisvärde.
? Men när man läser originalartikeln, ser man att författarna säger att resultaten föreslår (suggest) att den här kombinationen kan vara mer ogynnsam än östrogen i sig, fortsätter han. Det som i tidningsartikeln kallas fastslaget skulle egentligen vara föreslaget. Och bevisvärdet? Ja, författarna säger att det är en 20 procentig riskökning hos dem som får enbart östrogen mot 40 procent hos dem med kombinationsbehandling. Men tittar man på konfidensintervallen, som talar om med vilken säkerhet man uttalar sig om riskökningen, är de för östrogen mellan noll och 40 procent, det vill säga det är inte ens säkert att det finns en riskökning med bara östrogen. För kombinationen är konfidensintervallet mellan tio och 80 procent.
Kan vara tvärtom
Dessutom överlappar konfidensintervallen varandra.
? Östrogen kan medföra en 40 procentig riskökning, medan kombinationen kanske bara ger en tioprocentig riskökning! I originalartikeln står alltså att det inte är visat att det finns en säkerställd statistisk skillnad mellan dessa två behandlingar. Man måste också förstå att risken att dels drabbas är mycket liten utan hormontillskott, dels att en 40 procentig ökning fortfarande innebär en låg risk. Det innebär en ökning från tio på tusen patientår till 14 på tusen patientår, vilket är lika med en ökning på 40 procent! Detta är mycket viktigt att komma ihåg!
Mängden publicerade vetenskapliga artiklar är enorm och den ökar år från år. Antalet publicerade artiklar registrerade i den medicinska databasen Medline växte från cirka 212 000 till nästan 400 000 mellan åren 1970 och 1995.
? Den som bestämt sig för att följa de tio viktigaste tidskrifterna inom sitt område, till exempel internmedicin, måste läsa 200 artiklar och 70 ledare varje månad! Detta är ändå bara inom en enda specialitet. För en allmänläkare gäller ett ännu större utbud.
Börja med rubriken
Den medicinska originalartikeln ger kunskap snabbt. Den är granskad av specialister inom ämnesområdet innan den godkänns för publicering. Läsaren kan själv värdera säkerheten i resultaten i metodavsnittet och därefter bedöma om resultaten går att tilllämpa i den egna verksamheten. I sammanfattningen får man syfte, genomförande och konklusioner med studien i ett par hundra ord.
? Man bör börja med att läsa titeln på artikeln, föreslår Anders Himmelmann.
? Om den inte lockar till läsning ska man läsa något annat. Om man däremot blir nyfiken ska man granska författarlistan, läsa sammanfattningen, fundera över var studien är gjord och om resultaten i så fall är värdefulla för den egna praktiken.
Olika bevisvärde
I en bok i ämnet beskriver Anders Himmelmann tio typer av kliniska studier (se faktaruta).
? Det vetenskapliga bevisvärdet varierar mycket med olika typer av studier. Det högsta bevisvärdet har den stora randomiserade, kontrollerade studien medan fallrapporten har det lägsta.
? Därmed är inte sagt att fallrapporten är värdelös. Talidomidfallet är ett sådant exempel. Sambandet mellan talidomidbehandling under graviditeten och missbildningar hos barnet beskrevs första gången i en fallrapport i Lancet. Därefter rapporterades fler fall och man gjorde registerstudier, men någon randomiserad studie har aldrig gjorts och behövs inte heller. Man var tillräckligt övertygad, men på en lägre vetenskaplig bevisnivå.
? Det var annorlunda med kalciumantagonisterna, fortsätter han. Först kom larmrapporter att de skulle ha skadliga effekter. Dessa baserades antingen på fall-kontroll-studier eller kohortstudier, som har ett medelhögt bevisvärde. Några år senare kom dock resultaten från stora randomiserade kliniska prövningar. Dessa visade att kalciumantagonister var lika bra som andra typer av blodtryckssänkande läkemedel, när det gäller att förebygga kardiovaskulär sjukdom och död. Då ?gäller? resultaten från de randomiserade studierna, eftersom de har det högsta bevisvärdet, säger Anders Himmelmann.
Han tycker inte att fall-kontroll- och kohortstudier för den skull är utan bevisvärde. I brist på randomiserade studier har de ett hyggligt bevisvärde. Resultaten från denna typ av studier går mycket snabbare att ta fram, eftersom de är retrospektiva, bakåtblickande, och inte, som de randomiserade studierna, prospektiva, framåtblickande. Prospektiva studier tar ofta många år att genomföra och resultaten låter vänta på sig.
? Studietiden i retrospektiva studier kan mycket väl innefatta många år, men de ligger bakåt i tiden, säger han. Det innebär en större osäkerhet, eftersom det är annat än slumpmässig fördelning, som avgör vem som fått en viss behandling. Rapporterna om kalciumantagonisterna var högintressanta då de presenterades, men de hade inte det vetenskapliga bevisvärde som massmedia ville få oss att tro. Det upptäckte den som läste originalartiklarna.
Resultat ? sanning eller slump?
Att det inte är lätt att läsa och helt förstå innebörden av resultaten i en vetenskaplig artikel, erkänner Anders Himmelmann utan omsvep. Det viktigaste är att kontrollera att resultaten speglar det man från början avsåg att studera och att det inte är ett slumpfynd. En förändring i en primär endpoint är mycket värdefullare än en förändring i en variabel, som från början inte alls skulle studeras.
? Om jag, när jag vrider och vänder på data, till exempel upptäcker en ökad sjuklighet eller finner en gynnsam effekt hos dem som behandlats med ett visst läkemedel, måste jag undersöka detta i en annan, liknande grupp för att bekräfta att mitt fynd verkligen stämmer och att det inte var en slump, att jag hittade det första gången. Det kan innebära att man måste göra en ny studie med mitt fynd som primär end-point.
Bevisvärdet på resultat från substudier är också högt, förutsatt att de redovisas så och att det varit bestämt från början att den analysen ska göras. Om det å andra sidan i efterhand fattas beslut om subgruppsanalyser, har de lägre bevisvärde. Resultaten kan till och med vara helt felaktiga och präglade av ett slumpmässigt utfall.
Absolut bevisvärde
? En av de viktigaste uppgifterna att hämta in från en vetenskaplig artikel, det vill säga en presentation av en ny klinisk studie, är vilken typ av patienter som deltagit, säger Anders Himmelmann.
? Egentligen gäller resultaten av en klinisk studie bara de patienter som inkluderats i den redovisade studien. Vi måste extrapolera data från studierna till våra patientgrupper och se i vad mån de liknar de patientgrupper som deltagit i studien. Är det stora skillnader socioekonomiskt, välfärdsmässigt, i sjukhistoria, kön och ålder, kan man inte dra samma nytta av resultaten för de egna patienterna, eftersom skillnaderna kan vara för stora. Då gäller det att använda bästa tillgängliga bevis med omdöme.