Det narkotikaklassade medlet ketamin har i låga doser visat sig ge snabb effekt mot svårbehandlad depression. Men exakt hur och varför behandlingen fungerar så bra – det har länge varit något av en vetenskaplig gåta.
Läkemedelsvärlden har tidigare berättat om den studie i Stockholm där forskarna sökt efter gåtans lösningar. Nu rapporterar de svenska forskarna i Translational psychiatry att de har identifierat en viktig måltavla för ketamin i hjärnan. Resultaten öppnar vägen för nya depressionsläkemedel riktade mot denna måltavla.
Ketamin hjälper snabbt
Var femte kvinna och var tionde man i Sverige drabbas minst någon gång i livet av depression. Dagens behandlingar består framför allt av läkemedel som påverkar det så kallade monoaminsystemet i hjärnan. I det systemet ingår signalsubstanser som serotonin, noradrenalin och dopamin.
En välkänd grupp bland dessa läkemedel är selektiva serotoninåterupptagshämmare, SSRI, som många patienter med depression i dag får. Men det tar ofta upp till två veckor innan behandlingen ger effekt. Och mellan 15 och 30 procent av patienterna blir inte hjälpta alls.
Annorlunda är det med ketamin. När patienten får det som infusion i blodet ger det nästan omedelbar effekt. Det gäller även hos dem som inte blivit bättre med exempelvis SSRI. Nyligen godkände läkemedelsmyndigheterna i USA respektive EU också det första depressionsläkemedlet med en variant av ketamin, esketamin. Det handlar om nässprayen Spravato.
Hjärnan avbildades
Den nu aktuella svenska studien av ketaminbehandling genomfördes av forskare vid Karolinska institutet och Norra Stockholms psykiatri. En av forskarnas hypoteser var att ketamin påverkar hjärnan via en viss typ av serotoninreceptorer, kallade serotonin 1b-receptorer.
– Vi och en annan forskargrupp har tidigare kunnat påvisa låg mängd av serotonin 1b-receptorer i hjärnan hos patienter med depression, säger Mikael Tiger, forskare vid institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska institutet, och studiens försteförfattare.
För att undersöka verkningsmekanismen och effektstorleken avbildade forskarna försökspersonernas hjärnor med positronemissionstomografi, PET, i samband med behandlingen.
Ketamin eller placebo
Patienterna rekryterades genom webbannonsering. Många ville vara med i studien. Av 832 frivilliga valde forskarna ut dem som uppfyllde kriterierna för att delta. Deltagarna skulle ha en pågående svår depression och ha fått SSRI i minst fyra veckor utan effekt, men vara friska i övrigt.
De 30 försökspersonerna hade haft en medelsvår eller svår depression under i genomsnitt flera år. En majoritet stod på antidepressiv behandling när de kom med i studien, men ingen hade svarat på behandlingen.
En första del av studien var randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad. Tjugo av de 30 randomiserades till att antingen få dropp med ketamin och tio till att få placebo i form av koksaltlösning. Före infusionen och 24–72 timmar efteråt avbildade forskarna hjärnan med PET-kamera.
Receptorerna ökade
Vid PET-avbildningen användes en radioaktiv markör som specifikt band till serotonin 1b-receptorer. Forskarna kunde då se att ketaminet verkade just via dessa receptorer, vilket var ny kunskap och bekräftade forskarnas hypotes. De såg också att serotonin 1b-receptorerna blev fler av ketaminbehandling.
Att bindningen till serotonin 1b-receptorer har en positiv effekt på depressionen skulle bland annat kunna bero på att sådan bindning ökar mängden av dopamin. Dopamin ingår i hjärnans belöningssystem och har stor betydelse för att människor ska uppleva positiv livskänsla, något som ofta saknas vid depression.
I nästa fas av studien fick de 29 som ville, ketamin två gånger i veckan, under två veckor. Resultatet blev att drygt 70 procent av de som behandlades med ketamin fick en märkbar förbättring av läkemedlet, enligt en skattningsskala för depression.
Andra terapier mot samma måltavla?
Men trots de goda effekterna är forskarna inte övertygade om att ketamin är den substans som kommer att bli den stora lösningen på problemet med svårbehandlad depressioner
– Ketamin har fördelen att verka mycket snabbt, men samtidigt är läkemedlet narkotikaklassat och riskerar att ge beroende, säger Johan Lundberg, forskargruppsledare vid institutionen för klinisk neurovetenskap, Karolinska institutet och en av forskarna bakom studien.
Just beroenderisken ledde också nyligen till att Läkemedelsverket föreslog begränsningar för hur det nya depressionsläkemedlet Spravato med esketamin får lämnas ut.
Så i stället för att satsa på ketaminbehandling vill forskarna använda resultaten av studien till att utveckla andra, nya läkemedel. De ser framför sig olika möjligheter att använda kunskapen om serotonin 1b-receptorernas betydelse, förklarar Johan Lundberg:
– Därför är det intressant att i fortsatt forskning gå vidare och undersöka om denna receptor kan vara en möjlig måltavla för nya, effektiva läkemedel, men utan ketaminets biverkningar.
