När ett nytt generikum ska godkännas och läggas till referensprislistan krävs i regel inga omfattande prekliniska och kliniska studier. Däremot behövs kemisk-farmaceutisk dokumentation och bioekvivalensstudier. Dessa är randomiserade, jämförande studier av så kallad crossover-typ, där det aktuella preparatet jämförs med referensprodukten, d v s originalpreparatet. Cirka 30 patienter brukar ingå, och efter studietiden beräknas kvoter mellan de farmakokinetiska parametrarna hos generikum och referensprodukt.
Vidare intervall
AUC (Area under the curve) är den farmakokinetiska parameter som bäst beskriver en patients totala läkemedelsexponering. Det 90-procentiga konfidensintervallet för kvoten test-AUC jämfört med referens-AUC måste normalt ligga inom 80?125 procent. Med andra ord; man ska med 90-procentig säkerhet kunna veta att medelvärdet av kvoten ligger inom detta intervall.
Samma ramkrav gäller för parametern Cmax, den maximala plasmakoncentrationen efter en läkemedelsadministration.
Om det anses kliniskt acceptabelt kan det dock räcka med att Cmax-medelvärdena med 90-procentig säkerhet hamnar inom det vidare intervallet 70?143 procent. Tillverkaren måste i så fall på förhand motivera varför man förväntar sig en större variation av olika skäl.
? Det händer ibland att företagen försöker få använda de vidare ramarna i efterhand, när man inte klarat de snävare. Det kan vi dock inte acceptera från Läkemedelsverkets sida, säger Carin Bergquist, kinetiker på Läkemedelsverket, som vill betona att de vidare intervallen sällan används.
Stor variation möjlig
Hos ett hypotetiskt generikum, med ett AUC-medelvärde på 70 procent av originalpreparatet, skiljer sig medelvärdet med över 100 procent i jämförelse med ett annat generikum, med ett AUC-medelvärde på 143 procent av originalpreparatets. I ett sådant extremfall skulle alltså ett byte mellan två generikum kunna innebära att patienten utsätts för mycket varierande mängder läkemedel i blodplasman. Hur kan man acceptera att medelvärdet får variera så här mycket?
? Det här är bara acceptabelt om vi bedömt att det inte har någon klinisk betydelse om medelvärdet hamnar på 70 eller 143 procent av originalpreparatets, säger Tomas Salmonson, resultatenhetschef på Läkemedelsverket.
? Men man måste se de här kraven mot bakgrunden att variationen mellan och inom individer ofta är väldigt stor. Fem- eller tiofaldiga skillnader i de farmakokinetiska parametrarna mellan studiedeltagare är inte ovanliga, och då handlar det ändå oftast om män i vissa definierade åldersgrupper, säger Tomas Salmonson.
Små egentliga skillnader?
De möjliga farmakokinetiska skillnaderna kan verka stora med ovanstående resonemang, men frågan är om de är det i verkligheten.
? Variationen i en bioekvivalensstudie beror till stor del på fel i provtagningen, analysfel eller skillnader på individnivå som inte har med läkemedlet att göra. För att hamna inom de normala medelvärdesramarna 80 till 125 procent kan de reella preparatskillnaderna inte vara större än uppskattningsvis 4?5 procent, säger Tomas Salmonson.
Från generikaindustrins utgångspunkt ses dessa krav följaktligen som besvärligt snäva.
? Kraven är svåra att uppfylla och man kan undra hur många misslyckade studier som hamnar på sophögen innan man lyckas och skickar in dokumentationen till oss. Företagen letar ibland batcher av originalpreparatet som ligger nära 100 procent av den deklarerade styrkan, för att använda i sina generikastudier. Annars är det i regel kört redan innan man startat, säger Tomas Salmonson.