Serotonin kronprins i placebosvarets kungarike

Tre olika system har föreslagits som heta mål för läkemedel mot den irriterade tarmen, irritable bowel syndrome, IBS. Serotonin-, neurokinin- och enkefalinsystemen uppfattas alla som kandidater och längst framme ligger läkemedel som går på det serotonerga systemet. Här har världsmarknaden redan sett ett par exempel och flera företag ligger i startgroparna med nya läkemedel.
Men det handlar inte om några framgångssagor. Effekterna av de lanserade läkemedlen är begränsade och problemen många. Irritabel tarm är en svårtolkad sjukdom med ett stort inslag av subjektiva symtom och osäker diagnosticering av undergrupperingar. Upp till 50 procent av patienterna svarar på placebobehandling och med symtom som drabbar mellan tio procent och en fjärdedel av befolkningen kan ekonomin bli avgörande för framgången.
? Eftersom effekten av läkemedlen är så låg och placebosvaret så högt måste företagen göra jättelika studier på tusentals patienter. Det kommer givetvis att visa sig på läkemedelsnotan sedan. Det första preparatet som tar sig över ribban för tillräcklig effekt kommer att bli en storsäljare som kan sätta hela sjukvården i gungning, säger Henrik Sjövall, professor i medicinsk gastroenterologi vid Sahlgrenska universitetssjukhuset.
Ytterligare ett problem för läkemedelsforskarna är att man inte vet om sjukdomen sitter i hjärnan eller i tarmen och hur stor roll serotoninet spelar i förhållande till andra faktorer.
Det finns åtminstone fyra olika receptortyper för serotonin, 5-HT, som kan vara involverade i sjukdomen. I centrala nervsystemet är de flesta receptorerna av typ ett eller två men även typ tre-receptorn finns representerad. Men den allra största mängden serotonin finns inte i hjärnan utan i specialiserade celler i tarmslemhinnan. Där fungerar de troligen som sensorer som förmedlar information mellan slemhinnan och tarmens eget nervsystem, det enteriska nervsystemet. Det enteriska nervsystemet står sedan i förbindelse med det centrala.

Prinsessan på ärten
? Jag tror att sjukdomen sitter i tarmen och brukar likna systemet med historien om prinsessan på ärten. Prinsessan kände en liten ärta genom nio madrasser i sängen. På samma sätt kan IBS-patienterna känna av en liten ärta i tarmen. De är helt enkelt ömtarmade och det är där det börjar. Sedan skickas fel signaler upp till hjärnan som då också sänder fel signaler tillbaka. Det blir en ond cirkel, förklarar Henrik Sjövall.
För de två läkemedel som lanserats i USA, tegaserod och alosetron, är det inte heller helt klart om de har effekt i tarmen eller i centrala nervsystemet eller både och. Den största effekten anses dock vara lokal.
Tegaserod är en 5-HT-4-agonist avsedd för patienter med förstoppningsdominerad IBS. Alosetron, däremot, har indikationen diarrédominerad IBS och verkar antagonistiskt på 5-HT-3-receptorerna. Vilken subtyp av de serotonerga receptorerna som har störst betydelse vid IBS är inte klart.
? Det handlar om kombinationer. Alla subtyper är förmodligen involverade på ett eller annat sätt, säger Henrik Sjövall.
Andelen patienter som svarar på behandling med dessa två läkemedel ligger på omkring 70 procent medan bara placebo kan fungera för uppemot hälften av patienterna. För de patienter som får effekt kan denna dock ha stor betydelse.

Patienter krävde återlansering
Alosetron lanserades i USA i februari år 2000 men drogs tillbaka från marknaden i november samma år efter rapporter om allvarliga biverkningar av ischemisk kolit. Efter påtryckningar från patientgrupper har läkemedlet nu tagit sig tillbaka in på den amerikanska marknaden där det endast får förskrivas under restriktiva former.
Förfarandet har kritiserats starkt, bland annat i tidskriften British Medical Journal, där journalisten Ray Moynihan pekar på att en av patientgrupperna som förespråkade alosetron var sponsrade av företaget bakom läkemedlet, Glaxosmithkline. Moynihan menar också att FDA agerat för slappt i frågan. Säkerhetsrapporteringen togs inte på allvar och myndigheten negligerade biverkningarna därför att den var för beroende av de pengar som industrin skjuter till i form av avgifter. Enligt Henrik Sjövall sköttes hela affären från början på ett dåligt sätt.
? Alosetron har en effekt och hade företaget lanserat produkten i ordnade former hade det fungerat bra. Men alosetron marknadsfördes med buller och bång. När jag var i USA läste jag till exempel orden ?have you told your doctor about this new wonder drug? på annonsplats på en buss. Och detta om ett läkemedel som har tjugo procents effekt utöver placebo. Inom EU måste vi styra lanseringen av nya IBS-läkemedel så att det blir rimligt. Det krävs ett helt nytt sätt att jobba för detta där myndigheter, företag och vården samarbetar.
Men det lär dröja innan alosetron lanseras inom EU. I USA får nu bara vissa läkare förskriva alosetron och det skrivs särskilda kontrakt mellan behandlande läkare och patienten innan läkemedlet skrivs ut.
? Det handlar i praktiken om en stor öppen klinisk säkerhetsstudie. Tillhandahållandet i USA är omgärdat av hårdare säkerhetsrestriktioner än vad som är praktiskt genomförbart vid förskrivning på licens i Sverige, säger Per-Erik Lygner, medicinsk rådgivare på Glaxosmithkline.

Problem med riktlinjer och ekonomi
Tegaserod finns på flera marknader runt om i världen. Men i EU blev det oenighet inom Emeas rådgivande kommitté om valet av effektvariabler i fas III-studierna av tegaserod. Novartis valde därför att dra tillbaka sin ansökan när den befann sig i slutfasen av registreringsprocessen för att istället göra kompletterande studier. Nu studeras bland annat hur tegaserod påverkar sjukdomen om läkemedlet administreras vid behov.
Att det gått trögt att få ut läkemedel mot IBS på marknaden beror enligt Markus Lagerlöf, produktchef på gastroområdet på Novartis på två saker. Dels menar han att Emeas riktlinjer för vilka effektvariabler som ska användas kommit för sent för att kunna inkluderas i pågående studier. Dels tror han att tanken på vad dessa läkemedel kan komma att kosta samhället är skrämmande.
? Vid godkännandeprocessen ska myndigheterna inte ta upp några ekonomiska aspekter, det ska vara en rent vetenskaplig så kallad risk/nytta bedömning. Men man ser ändå att den potentiella ekonomiska inverkan får större och större betydelse och att det tisslas och tasslas i korridorerna. Det är lätt att tänka sig att någon får stora skälvan. Kanske tänker man att om det är så här många som lider av den här sjukdomen, vilka kostnader kommer då inte detta att innebära?