Vad som händer på cellnivå i hjärnan vid den ärftliga psykossjukdomen schizofreni är fortfarande till stor del okänt, vilket försvårar sökandet efter nya effektivare läkemedel. Forskare vid Karolinska institutet och Massachusetts General Hospital har nu lyckats skapa mänskliga cellmodeller som visar på en viktig mekanism vid schizofreni. De har även testat ett befintligt läkemedel som visade sig kunna motverka den funna sjukdomsmekanismen.
Resultaten har publicerats i Nature neuroscience.
– Det finns ett stort behov av nya psykiatriska läkemedel som är mer riktade och har färre biverkningar, säger Carl Sellgren Majkowitz, forskargruppsledare vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet, och överläkare på Psykiatri Nordväst, Region Stockholm, som tillsammans med Roy Perlis på Massachusetts General Hospital i USA har lett forskningen.
– Vårt mål är att hitta behandlingar som skulle kunna sättas in tidigt hos personer med genetiskt hög sjukdomsrisk och effektivt förebygga eller behandla sjukdomen.
Studier av vävnad från avlidna har tidigare visat att schizofrenipatienter har färre synapser (kopplingar mellan nervceller) i hjärnbarken än personer utan sjukdomen. Ingen har vetat vilken roll denna synapsbrist spelar eller hur den uppstår. Det har dock funnits en hypotes om att det är något som går snett under hjärnans mognad i sena tonåren.
Under den perioden i livet sker helt normalt en rejäl utgallring av antalet synapser. Utgallringen kallas på engelska synaptic pruning och är viktig för att skapa väl fungerande nätverk i hjärnans signaltrafik. De synapser som ska gallras bort bryts ned av hjärnans immunceller, mikroglia.
Många insjuknar i schizofreni just under de sena tonåren och forskare har därför misstänkt att utgallringen av synapser blir överdriven hos schizofrenipatienter.
Det var den misstanken som forskarna vid KI och deras amerikanska kollegor lyckades testa och bekräfta. Genom att omprogrammera celler från blod- och hudprover från schizofrenipatienter och friska kontrollpersoner skapade forskarna provrörsmodeller av synapsgallringen. I provrören kombinerades mikroglia och nervceller med synapser. Forskarna såg då en tydligt ökad utgallring av nervcellernas synapser hos schizofrenipatienterna, jämfört med kontrollpersonerna.
– Vi genomförde också experiment där vi kombinerade nervceller från friska individer och sjuka mikroglia, samt vice versa, och kunde dra slutsatsen att den överdrivna utgallringen i sjukdomsmodellerna berodde både på en rubbad funktion av mikroglia och på avvikelser i synapserna, säger i ett pressmeddelande Jessica Gracias, doktorand och medförfattare till studien.
Forskarna studerade även hur olika genvarianter av en viss gen, C4-genen (komplementfaktor 4), påverkar utgallringen. En variant visade sig leda till ökad nedbrytning. Detta stämmer väl överens med tidigare genetiska fynd som visar att just denna C4-riskvariant ökar risken för schizofreni. Detta stöder också ytterligare att synapsgallringen är viktig för sjukdomsuppkomsten.
Forskargruppen siktar nu på att hitta läkemedel som påverkar synapsgallringen. I en studie som redovisas i artikeln i Nature neuroscience testade forskarna att behandla mikroglia i provrörsmodellerna med antibiotikumet minocyklin, som tidigare visat sig påverka mikroglia i djurförsök. Minocyklin hämmade synapsgallringen även i provrören.
Dessutom visade forskargruppens studier av datajournaler från mer än 20 000 individer som antingen fått minocyklin eller ett annat antibiotikum under tonåren, för behandling av akne, att behandlingen verkade skydda mot schizofreni.
– Nu fortsätter vi att screena ett stort antal olika läkemedel för att hitta kandidater som kan motverka synapsgallring. Samtidigt fortsätter vi att försöka ta reda på ännu mer i detalj om sjukdomsmekanismerna, säger Carl Sellgren Majkowitz.
– Längre fram hoppas vi också kunna testa läkemedel kliniskt hos personer med hög sjukdomsrisk.
