Vid Turinuniversitetets enhet för neurovetenskap har professor Fabrizio Benedetti under senare tid publicerat flera studier som komplicerat bilden av placebo vid läkemedelsprövningar. Det är känt sedan 1978 att placebo i sig självt kan lindra smärta. Men enligt Fabrizio Benedetti så kan placebo även fungera effektstärkande på aktiva substanser. Med andra ord, hade du mosat ner tabletten i patienternas mat hade de inte blivit lika hjälpta av läkemedlet. Hans tankar, som presenterades i New Scientist tidigare i höstas, baseras på ett antal studier som han gjort. Bland annat visade det sig i en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad studie, en så kallad RCT-studie, att en CCK-antagonist mot smärta var överlägsen placebo. Men när samma läkemedel gavs till frivilliga försökspersoner utan att de visste vad det var för sorts läkemedel som de testade, uteblev effekten. Likaså om det gavs helt maskerat så att patienterna inte visste att de fick ett läkemedel alls.
Andra forskargrupper har sedan dess visat att patientens förväntningar i kombination med en CCK-antagonist stimulerar den kroppsegna produkten av smärtstillande endorfiner. Enligt Benedetti ska man därför se det här läkemedlet som en placeboförstärkare, och inte ett vanligt smärtstillande läkemedel.
Det faktum att även effekten av den aktiva substansen påveras av placeobo gör att den kliniska prövningsmetodiken måste revideras, anser han. Till exempel föreslår han en modell där några patienter får veta att de fått den aktiva substansen fast det egentligen är placebo, och tvärtom. Ett annat sätt är att maskera exakt när en läkemedelsinfusion pågår utan att ljuga, därmed uppnår man också kraven på
informerat samtycke.
Ytterligare stöd för att placeboeffekten är mer komplicerad än man tidigare trott finns det i Ted Kaptchuks forskning vid Harvarduniversitetets Oshercenter. Den visar kliniskt betydelsefulla och statistiskt signifikanta skillnader i behandlingseffek-ter mellan resultaten i »tre armar«, där ingen av armarna innehåller farmakologiskt aktiv substans. I en studie av IBS-patienter (inflammatorisk tarmsjukdom) jämfördes tre grupper: en fick simulerad akupunktur och mycket extra uppmärksamhet, den andra gruppen simulerad akupunktur utan uppmärksamhet, och grupp tre sattes på väntelista.
Patienterna som uppmärksammades mådde bäst och rapporterade en lika stor förbättring som den »positiva« prövningseffekt man ser för standardläkemedel vid IBS, på andra plats kom (fejk)akupunkturgruppen utan uppmärksamhet och sist de listade patienterna. Faktorer som bidrar till placeboeffekten, där patient-läkarrelationen är den mest robusta, kan alltså progressivt kombineras ungefär som en gradvis höjning av läkemedelsdosen, menar forskarna.
Men det är långt ifrån alla som håller med om att placeboeffekten gör att de kliniska prövningarna måste struktureras om. 2001 publicerade Asbjorn Hróbjartsson vid Nordic Cochrane Institute i Köpenhamn en metaanalys av 130 kliniska prövningar som omfattade omkring 7 500 patienter med över 40 olika tillstånd. Målet var att se om placebo hade någon effekt jämfört med ingen behandling alls. Slutsatsen var att placebo överlag inte har någon större effekt. Senare uppföljningar bekräftar resultaten, berättar Hróbjartsson. Bakgrunden till studien var att han och kollegerna ifrågasatte Henry Knowles Beechers hypotes från 1955 om placebobehandlingens stora effekter.
? Två slutsatser kunde dras, hypotesen att placebo hade effekter på många patienter vid många sjukdomar höll inte. Man kunde bara se effekt på patientrapporterade effektmål, som smärta. Men variabiliteten var stor, säger Asbjorn Hróbjartsson.
Bland annat visade litteraturgenomgången att placeboeffekten i väl utförda studier ibland var dramatisk, ibland försumbar. Den breda variationen är i sig ett tecken på att placebo fortfarande är ett komplext och dåligt undersökt fenomen. En orsak till att Beechers missförstånd kunnat övervintra i nästan 50 år är att den kliniska epidemiologin då var i sin linda. Placeboforskningen har legat nere, fallit mellan de medicinska specialiteterna, och den begreppsliga oenigheten har varit enorm.
När Benedetti uttalar sig om sin forskning säger han att den observerade interaktionen mellan placeboeffekten och ett läkemedels kemiska effekt visar att den klinisk prövningsmetodiken måste omvärderas. Som de är nu utesluter de inte placeboeffekten menar han, även om det är det de är designade för att göra. Men Hróbjartsson är inte övertygad:
? Benedettis forskning är spännande och ger nya insikter om smärtreaktionerna bakom placebo. Men varför han hävdar att evidensbaserad medicin och de kliniska prövningarna radikalt behöver omvärderas är oklart. För en sådan exceptionell slutsats krävs exceptionella bevis. Sådana saknas. Men självklart ska varje problem belysas med den mest adekvata metoden.
På Läkemedelsverket följer man hela tiden placeboforskningen för att kunna utvärdera dess effekt under kliniska prövningar. Men ännu anser de inte att det finns något skäl att ifrågasätta de kliniska prövningarnas förmåga att kontrollera för placeboeffekten.
? När det är känt att den grupp man vill studera har uttalad placeboeffekt skall man ta hänsyn till det när man planerar studien. Randomiserade dubbelblinda läkemedelsstudier är en oöverträffad utformning, säger Ingrid Wallenbeck, som är enhetschef för kliniska prövningar och licenser på Läkemedelsverket.
Även industrin försvarar dagens upplägg av de kliniska prövningarna. Om de senaste årens placeboforskning säger Johan Brun, som är medicinsk chef på Pfizer så här:
? Det här är inte nytt och inget som gör att man skulle behöva ändra upplägget på kliniska läkemedelsprövningar, som är till för att rensa bort och minska störande faktorer. Det som hänt på senare tid är
att myndigheter som Läkemedelsförmånsnämnden allt oftare efterfrågar register- eller journalstudier av hur behandlingen fungerar i verkligheten.
Med andra ord finns det en skepticism mot vad effektvärdena i de kliniska prövningarna egentligen är värda i verkligheten. Ingrid Wallenbeck bekräftar att de tar hänsyn till skillnader mellan effekter i en studie (efficacy) och effektivitet vid klinisk användning (efficiency):
? I en klinisk läkemedelsprövning utgör omhändertagandet med tätare besök och flera metoder att följa effekt och säkerhet en påtaglig skillnad mot behandling med känd, befintlig och etablerad läkemedelsbehandling, säger hon.
Oavsett hur de tolkar den senaste tidens forskningsresultat så är forskarna överens om en sak. Placeboforskningen är ännu bara i sin linda.
? Vi vet redan nu att placeboeffekter lika lite som farmakologiska effekter är likvärdiga. Vi letar efter biomarkörer inom framförallt onkologin för att kunna identifiera de som faktiskt svarar på en aktiv behandling. Detta för att inte i onödan behöva behandla så kallade »non-responders«. I det arbetet kommer vi förhoppningsvis även lära oss mer om dem som är sanna »placebo responders«, säger Johan Brun på Pfizer.