Leptin är en slags cirkulerande mättnadsfaktor som är inblandad i regleringen av kroppsvikt. Leptinet upptäcktes för några år sedan och har lett till en intensiv forskning kring mekanismerna bakom fetma. Upptäckten av den aktuella substansen som Pharmacia & Upjohn nu satsar på gjordes före leptin inom ett projekt för diabetesforskning vid Upjohn i USA. I och med att leptin upptäcktes ökade möjligheterna att förstå hur substansen verkade. Man fann att den hade farmakologiska effekter som liknar leptin och kunde jämföra effekterna i djurstudier.
Jim Aiken, som är chef för biologin i forskningen vid Pharmacia & Upjohn, vill kalla medlet för en aminoguanidin liknande substans. Han vill också poängtera att projektet inte kan klassas som leptinforskning, även om kunskaperna om leptin har varit viktiga för att förstå hur substansen verkar.
Leptinets roll vid fetma
Leptin är en peptid som bildas i fettceller och påverkar centra i hjärnan som kontrollerar aptit. I studier på möss har man visat att när nivåerna av leptin i blodet höjs så sjunker aptiten. Leptin har också metaboliska effekter i perifer fettvävnad som kan vara en fördel när det gäller att kontrollera vikten.
Den gen som kodar för leptin kallas ob-genen och identifierades av forskare vid Rockefeller universitetet i USA. I hård budgivning med andra läkemedelsföretag köpte Amgen Inc i Kalifornien patentet för ob-genen 1996 för 20 miljoner dollar, vilket torde vara rekordpris för ensamrätten till en gen.
Några företag – däribland Amgen – har försökt producera leptin och administrera det som ett läkemedel. Det är en ganska stor peptid och kan därför bara injiceras. En annan strategi vore att försöka hitta en liten molekyl som kan ges oralt. Det kan antingen härma leptin genom att verka på samma bindningsställe eller öka effekten av leptin. Det är dock fortfarande tveksamt hur stor påverkan leptin har vid human fetma.
Fet mus hjälp i forskning
En anledning till att forskningen om leptin har gått framåt så snabbt var att det redan fanns två genetiska musmodeller för fetma. Den genetiska anledningen till varför de var feta var däremot inte så klar. Med upptäckten av leptin hade forskarna möjlighet att bestämma mekanismen bakom vilka dess två genetiskt olika typer av möss var feta.
Den ena typen av mus kallas för ob/ob och är fet därför att den inte kan göra leptin i en sådan form att det fungerar. Mössen får därför ingen signal om att de är mätta. Den andra typen av mus kallas db/db och de kan göra leptin men saknar de rätta bindningsställena.
Ingen av dessa principer för hur fetma uppstår kan dock överföras på människa, vi blir feta av andra orsaker. Forskningen har visat att nästan alla människor har normala leptiner och leptinreceptorer.
Före leptin
Det projekt som Pharmacia & Upjohn nu arbetar med startade för ett antal år sedan med en annan substans än leptin. Jim Aiken arbetade med projekt redan i USA och kom till Sverige för två år sedan när forskningen kring metaboliska sjukdomar lokaliserades hit efter sammanslagningen med Pharmacia. Det fortsatta arbetet med substansen har under de senaste två åren skett här i Sverige. Den ursprungliga substansen hittades alltså långt innan någon visste om att leptin existerade.
? Vi hittade den när vi testade substanser som reducerar blodsockerhalten hos diabetiska möss, säger Jim Aiken. När vi testade substanserna såg vi att mössen också blev mindre feta. Att substanserna hade den här dubbla effekten gjorde dem särskilt intressanta. Vi kunde se effekten både hos diabetiska möss och hos ob/ob mössen.
När leptin upptäcktes såg man att det hade en liknade effekt. Båda substanserna var verksamma på den musmodell som har en funktionellt intakt receptor men inte leptin. De verkar däremot inte på de möss som har gott om leptin men inga receptorer.
? Det betyder att den intakta funktionella receptorn är nödvändig för vårt läkemedel, säger Jim Aiken. Vi har nu god uppfattning om hur substanser verkar och att det har liknande verkningsmekanismer som leptin.
Dubbel effekt
Den nya substansen har alltså både en antidiabetisk effekt genom att reducera blodsocker i och med att glukosmetabolismen ökar samt att den kan reducera fettmängden. Jim Aiken tror att substanser påverkar båda dessa reaktioner snarare än att den ena är en effekt av den andra.
Substansen minskar på sikt nivåerna av leptin vilket primärt beror på att man sänker fettnivåerna. Forskning kring leptin har visat att leptinhalten är positivt relaterad till kroppsmasseindex, BMI. En förklaring kan vara att leptinhalterna blir högre hos överviktiga eftersom de har mer fettvävnad där leptinet bildas.
Ett av problemen vid diabetes är vikt-uppgång, det finns ett samband mellan vikt och svårighetsgrad av diabetes. En sekundär effekten av att man går ner i vikt är att insulinkänsligheten förbättras vilket gör det lättare att kontrollera glukosnivåer. Nästan alla feta människor har insulinresistens men bara 5 procent diabetes. Många feta, som har insulinresistens kan hantera det genom att utsöndra mer insulin medan de som inte kan det får diabetes.
De flesta läkemedel som finns idag verkar genom att öka frisättningen av insulin och med den terapin ökar många i vikt. Att både kunna behandla diabets och minska i vikt är därför en fördel. Av de läkemedel som finns på marknaden idag är det närmast metformin som det nya medlets skulle kunna bli ett alternativ till.
Den indikationen som man siktar på i första hand är typ II diabetes. Om läkemedlet visar sig effektivt och tillräckligt säkert på diabetes räknar man med att gå vidare med indikationen fetma.
? Men där är det viktigt att man först kan identifiera de exakta molekylära mekanismerna för fetma, säger Jim Aiken. Det kan vi inte idag. Därför är det naturligtvis enklare att börja med diabetes.
Gemensamma mekanismer
Man räknar med att samma läkemedel kommer att kunna användas för båda tillstånden, eftersom det finns ett så strarkt samband. En annan möjlighet är att derivera två olika substanser.
Många mekanismer vid fetma och diabetes är gemensamma och har betydelse även vid andra metaboliska tillstånd. Genom forskning på dessa biologiska mekanismer hoppas man kunna ta fram läkemedel för flera olika sjukdomar.
? När vi förstår mekanismerna bakom dessa tillstånd kan vi troligen hitta ännu bättre medel, säger Mats Lake som är ordförande i Pharmacia & Upjohns forskningskommitté. Varken diabetes eller fetma kommer att kunna behandlas med bara ett läkemedel.
Pharmacia & Upjohn har beslutat att fokusera på fyra områden och metaboliska sjukdomar är ett av dem. Ansvaret för den metaboliska forskningen ligger här i Sverige och kommer att lokaliseras till det nya forskningscentret i Hornsberg. Fokus kommer att ligga på diabetes, sjuklig fetma, tillväxthormonbrist och vaskulära sjukdomar.
Upptäckten av leptin har lett till ett ökat allmänt intresse för fetmaforskningen. Många företag arbetar efter samma linje som Pharmacia & Upjohn och försöker hitta en liten peptid som liknar leptin.
? Där borde vi ha en fördel genom att vi redan hade molekylen i hand när leptin upptäcktes, säger Mats Lake. Det hjälpte oss att fokusera mer på mekanismerna bakom fetma och diabetes.