Hur läkemedel tas upp i kroppens celler och vävnader, farmakokinetiken, har studerats betydligt mer med avseende på könsskillnader än hur den kliniska effekten, farmakodynamiken, skiljer sig åt. Det finns bland annat krav på att eventuella könsskillnader i farmakokinetik ska vara utvärderade för läkemedel som ska godkännas av Läkemedelsverket. De skillnader som upptäcks i sådana utvärderingar är oftast små och kan i regel förklaras av skillnader i vikt mellan män och kvinnor, säger Monica Edholm, senior expert och farmakokinetiker på Läkemedelsverket.
– En eventuell könsskillnad i kinetiken är dessutom ofta liten i förhållande till övriga variabler mellan individer. I vissa fall där man verkligen sett skillnader i kinetiken beroende på kön, som för Mimpara som ges till bland annat dialyspatienter, har detta hanterats genom en individualiserad dosering, säger Monica Edholm.
Men även om skillnader mellan kön upptäcks rörande kinetiken är det mycket ovanligt att dessa ens leder till dosjusteringar, eftersom de inte anses vara kliniskt relevanta.
Margareta Hammarlund-Udenaes, professor i farmakokinetik och farmakodynamik vid Uppsala universitet, menar att det förvisso är viktigt att fortsätta vara observant på eventuella könsskillnader. Men det finns andra aspekter än kön som förmodligen har större betydelse, menar hon.
– Jag tror att den individuella variationen ifråga om känslighet är viktig. Det finns exempelvis vissa skillnader
i genetik och enzymuppsättningar som jag tror spelar en större roll än kön, säger Margareta Hammarlund-Udenaes.
Fler biverkningar bland kvinnor
Opioider och andra analgetika tillhör den kanske mest undersökta gruppen substanser med inriktning på könsskillnader, inte minst ifråga om de farmakodynamiska skillnaderna. I
60 procent av de studier som gjorts med opioider, det handlar då om både kliniska patientstudier och försök med djurmodeller, har farmakodynamiken sett olika ut mellan könen (Clin. J. Pain 2003: 19; 175-86). Det har främst handlat om förekomsten av biverkningar – så som illamående och kräkningar – som varit upp till 60 procent vanligare bland kvinnor, medan den förväntade farmakologiska effekten i övrigt varit likartad mellan könen.
– Men också i fråga om opioider
är skillnaderna förhållandevis små. Hade dessa varit betydelsefulla så tror jag att vi hade sett förändringar i användningen av opioider i den kliniska vardagen, säger Margareta Hammarlund-Udenaes.
Även anestetika har studerats farmakodynamiskt för att mäta skillnader mellan könen. Flera resultat pekar på att kvinnor är upp till 30 procent känsligare för muskelavslappnande substanser som vecuronbromid och pancuronbromid. Män har å andra sidan visat en upp till 40 procent högre känslighet för anestetikumet propofol jämfört med kvinnor.
Många faktorer styr kinetiken
Ett talande exempel på hur kroppens upptag av läkemedel kan skilja sig åt mellan könen är antioxidanten tirilazad. Det är ett licenspreparat som i apotekets läkemedelsbok rekommenderas vid behandling av akut stroke hos män. Medlet ges intravenöst och har efter en engångsdos en clearance som är 40-60 procent högre hos kvinnor än hos män. Denna farmakokinetiska skillnad mellan könen av en sådan dos är så stor att Food and Drug Administration, FDA, i slutet av 1990-talet valde att inte godkänna medlet i USA.
Biologisk tillgänglighet och kroppens absorption av läkemedel kan påverkas av kön, och även av kön i kombination med administrationssätt. Ett sådant exempel är kalciumblockeraren verapamil, som om det tas peroralt har en snabbare clearance hos män än hos kvinnor, en skillnad som inte finns om medlet ges intravenöst. Antihistaminen mizolastin tas å andra sidan upp långsammare hos män än hos kvinnor. Mizolastin tas alltid peroralt.
Vissa enzymer som ansvarar för metaboliseringen kan variera beroende på kön. Alkoholnedbrytande enzymer är ett känt exempel; dessa har en högre aktivitet hos män än hos kvinnor vilket leder till en högre alkoholkoncentration i blodet hos kvinnor. Men för exempelvis cytokrom
P 4503A-enzym (CYP3A), som är viktigt för metabolisering av vissa läkemedel, finns det inga visade könsbundna farmakokinetiska skillnader. Det gäller även för enzym som är viktiga för själva transporten av substanser genom tarmen, så som p-glykoproteiner. Däremot har genetiska farmakologiska studier påvisat individuella variationer oberoende av kön i den gen som uttrycker detta enzym,
Fler studier behövs
I en kommentar till det man idag vet om könsskillnader ifråga om farmakodynamik och farmakokinetik, publicerad i tidskriften Clinical Pharmacology & Therapeutics (2005: 78; 322-9), menar forskare vid FDA:s Center for Drug Evaluation and Research att det är osäkert om de skillnader som har uppmärksammats på farmakokinetisk nivå har någon klinisk relevans. Den slutsatsen drar även författarna till en omfattande översikt av gjorda studier av farmakokinetik och farmakodynamik beroende på kön, som redovisades i Annual Review of Pharmacology and Toxicology (2004: 44; 499-523). Författarna till den översikten menar dock att det fortfarande brister i rapporteringen av könsrelaterade skillnader, och att det krävs fler studier. Inte minst mot bakgrund av att biverkningar av läkemedel är så pass mycket vanligare bland kvinnor.
De pekar även på att ökad kunskap inom farmakokinetik och farmakodynamik är extra viktig då det handlar om livslånga behandlingar, som vid hiv-infektioner. Antivirala läkemedel så som proteashämmare mot hiv tillhör de läkemedel som i samma dos kan leda till fler biverkningar hos kvinnor än hos män.