Den europeiska organisationen EAASM, European Alliance for Access to Safe Medicines släppte i början av april en rapport som visar att en omfattande off label-förskrivning utsätter patienterna för onödiga risker och kräver att EU tar tag i problemet och kommer med skarpare lagstiftning. EMA har tidigare gått ut med kritik mot den ökande off label-användningen och myndighetens före detta chef, Thomas Lönngren har kallat trenden för ett brott mot EU:s lagar.
Många hävdar att det är den allt mer konkurrensinriktade läkemedelsmarknaden som driver på utvecklingen. Det blir allt viktigare för nya läkemedel att snabbt komma ut på marknaden och genom att välja en nischindikation kan företagen snabba på processen eftersom det krävs mindre dokumentation för en smal än för en bred indikation. När läkemedlet väl är godkänt kan det förskrivas utanför den godkända indikationen för ett annat tillstånd, en annan population eller i en annan dos än det är godkänt för. Sådan så kallad off label-förskrivning av ett läkemedel är i allmänhet laglig medan marknadsföringen av den är olaglig.
Tomas Salmonson på Läkemedelsverket säger att det är svårt att veta hur vanligt det är att gå genvägen via en nischindikation.
– EMA har inte vad jag vet någon officiell, generell syn på detta. I en del så kallade riskhanteringsplaner ingår dock att företaget skall övervaka och kunna ange hur mycket produkterna används utanför godkänd indikation. Detta begärs när CHMP ser en tydlig risk att det kan förekomma. Det gällde till exempel testosteronplåstret Intrinsa, säger han.
– Självklart är inte off label-användning något som vare sig Läkemedelsverket eller EMA kan rekommendera. Samtidigt har vi förståelse för att så måste ske, till exempel vid behandling av vissa barnsjukdomar.
Karo Bios lipidsänkare eprotirome räknas som ett lovande nytt koncept och kliniska studier har visat att läkemedlet har potential att också påverka högt blodsocker. Patienter med båda dessa riskfaktorer är en snabbt växande grupp och för dem är behandling med statiner inte optimal. Men i stället för den breda primärvårdsindikationen väljer KaroBio att gå genvägen till ett godkännande via en smalare indikation, heterozygot familjär hyperkolesterolemi, HeFH. De har nyligen fått klartecken från EMA för en fas III-studie som ska starta i början av nästa år.
På KaroBio:s hemsida står att det är en medveten strategi och att slutmålet är den betydligt bredare indikationen höga blodfetter hos patienter som inte
får bra effekt med befintliga behandlingsalternativ.
»Den väg vi nu väljer syftar till att föra eprotirome till marknaden till en rimlig utvecklingskostnad och med en begränsad risk« deklarerade KaroBios dåvarande VD Fredrik Lindgren i ett pressmeddelande. »Finansiellt innebär valet av indikationen HeFH en investering som kan mätas i tiotals míljoner USD i stället för de hundratals miljoner USD som en bred primärvårdsindikation skulle kräva.«
Företaget räknar med att målgruppen kommer att öka eftersom HeFH är kraftigt underdiagnostiserat idag och patientgrupper med HeFH lobbar redan för en effektivare behandling inom försäkringssystemet.
Att först ansöka om en nischindikation är klassiskt och det finns många exempel under senare år, säger Lennart Forslund på Läkemedelsverket.
– Ta alla nya antikoagulantia som kommit. Deras första indikation var trombosprofylax vid ortopedisk kirurgi med en behandlingstid på cirka två veckor. Det är lätt att samla ihop en stor grupp patienter och få den indikationen godkänd. Sedan har företagen utvecklat det mer och mer för att som kronan på verket slutligen landa i indikationen kronisk profylax vid förmaksflimmer.
– Och det finns fler läkemedel som haft en liknande utveckling som statiner och blodtrycksbehandling. Man måste ut på marknaden så fort som möjligt och då satsar man på en indikation där det går fort att få ihop en grupp patienter. För indikationen kronisk behandling av förmaksflimmer behöver man ha jättestudier för att kunna visa att det är minst lika bra som Waran, säger han.
Anders Blanck, VD på Läkemedelsindustriföreingen, Lif, menar att det på sätt och vis är »marknaden« som tvingar fram mer nischindikationer.
– Det blir allt svårare att erhålla subvention för behandlingar som riktar sig mot bredare indikationer, och det gäller inte minst om det finns generiska alternativ inom terapiområdet.
Han menar att det utifrån professionens perspektiv till viss del kan ses som »naturligt« att ständigt försöka hitta hjälp för de patienter som inte blir hjälpta med dagens behandlingsval.
– Utifrån det perspektivet blir off label-förskrivning inte något skumt, utan en
del av nyfikenhetsdriven sjukvård.
– Däremot är det fullständigt självklart att man i första hand ska använda de läkemedel som är godkända, och därigenom dokumenterade, för en viss given indikation, tillägger han.
Debatten om off label-förskrivning har under de senaste åren varit livlig, särskilt i USA.
FDA har blivit hårdare i sin övervakning och flera bolag har fått böta stora belopp för att de marknadsfört sina läkemedel för indikationer de inte varit godkända för. Novartis tvingades i slutet av förra året att böta 185 miljoner dollar för att felaktigt ha marknadsfört epilepsiläkemedlet Trileptal i USA. Senare kom turen till Glaxosmithkline som fick böta för olovlig marknadsföring av diabetesmedlet Avandia.
Kritiker – mest från industrin – menar att FDA:s hållning hindrar utvecklingsarbetet av viktiga läkemedel vilket kan betyda att vissa nya preparat inte är tillgängliga i USA. De menar att off label-användning ska ses som en naturlig utveckling av den kunskapsbas som finns kring ett läkemedel. De pekar på att stora terapiområden, främst inom cancerbehandlingen, inte skulle vara så utvecklade som de är idag om det inte varit för en utbredd sådan förskrivning.
Men det andra lägret hävdar att det i första hand är frustration över sjunkande pipelines som har gjort användning av läkemedel utanför godkänd indikation till en viktig del i läkemedelskonsulenternas marknadsföring och att det är stor skillnad på om man medvetet försöker utöka off label-användningen eller om man försöker ta lärdom av den. En annan aspekt är att balansen mellan acceptabel och icke acceptabel risk för biverkningar rubbas. Levertoxicitet kan kanske godtas för ett läkemedel som är godkänt för cancer men vara helt oacceptabelt för ett läkemedel som är godkänt för acne.
I rapporten från EAASM tar man upp flera exempel på risker med förskrivning utanför godkänd indikation, bland annat behandling av gula fläcken. Företaget Genentech har hamnat i den prekära situationen av att konkurrera off label med en av sina egna produkter. Efter att Lucentis (ranibizumab) godkändes för gula fläcken var läkarna snabba med att ersätta den med det betydligt billigare och snarlika cancermedlet Avastin (bevacizumab). Med argumentet att ingen studie stödde Avastin för gula fläcken vägrade Genentech att utföra jämförande studier. National Eye Institute of the National Institutes of Health startade därför en jämförande studie där ettårsresultaten nyligen publicerades i NEJM. Den visar att effekten av de två läkemedlen är jämförbar. En annan studie gäller läkemedlet Novoseven som godkändes 1999 för en liten grupp patienter som kan blöda okontrollerat under operation. Men läkemedlet används i hela 97 procent av fallen på andra patienter och en studie i Annals of Internal Medicine visar att behandlingen inte tycks öka överlevnaden hos dessa patienter och att det dessutom medför en ökad risk för blodpropp i hjärta och hjärna.
Andra exempel på vad som kan hända är smärtläkemedlet Duract som var godkänt för behandling av akut smärta under högst tio dagar. Men vissa läkare skrev ut det off label för längre tid och när det visade sig att läkemedlet orsakade leversvikt drogs det tillbaka från marknaden mindre än ett år efter godkännande. Aptitnedsättaren fenfluramin, som var godkänd för korttidsanvändning, förskrevs brett under lång tid tillsammans med fentermin i kombinationen Phen-Fen. Läkare hann skriva ut 18 miljoner recept off label innan man upptäckte att det orsakade hjärtklaffsjukdom.
Men det finns också fördelar. Misoprostol, en prostaglandin som är godkänd för att förhindra magsår, används också brett off label för att framkalla abort. Och för kvinnor i länder som förbjuder abort har det inneburit en möjlighet att undvika illegala aborter.
Man skulle kunna tro att det är just till gravida kvinnor och till barn som den största off label-förskrivningen sker med tanke på svårigheterna att genomföra studier på dessa grupper. Men det är i stället inom cancervården och för behandling av ovanliga sjukdomar som det är vanligast. Inom cancerområdet finns det till och med läkemedel som oftare skrivs ut off label än för den indikation de är godkända för.
Och totalt är det en omfattande förskrivning, en studie från 2006 kom fram till att cirka en femtedel av alla läkemedel som skrivs ut i USA används off label. Talet stiger inom psykiatrin där knappt en tredjedel av alla läkemedel skrivs ut på icke godkända indikationer. En nyare studie från 2009 visade att trots massiv uppmärksamhet från media om potentiella skadliga biverkningar så skrevs 62 procent av alla barnläkemedel ut off label.
Eftersom det inte är tillåtet för företagen att marknadsföra sina produkter för behandling utanför godkänd indikation använder de olika strategier för att få ut information till förskrivare. En viktig hjälp är ofta kända inflytelserika läkare som kan sprida information om uppnådda resultat. Posters och abstracts vid medicinska kongresser är ett sätt nå ut brett och det är informationskällor som har gott anseende. Men texterna är inte alltid granskade av oberoende experter. Medan abstract måste antas sex månader före en kongress, kan posters ändras utan granskning fram till dagen för kongressen. Särtryck av posters kan sedan publiceras i medicinska tidskrifter, gratistidningar eller industrisponsrade supplement till medicinska tidskrifter.
– Om en poster eller abstract genererar positivt rykte kan det många gånger vara onödigt att publicera studieresultaten. De preliminära resultaten av en viss behandling kan vara lovande till skillnad mot de slutliga resultaten. Företaget kan då besluta att inte publicera studien och de som läst om de första positiva resultaten betraktar fortfarande läkemedlet som lovande. Det säger Adriane Fugh-Berman vid University Medical Center i Washington USA, i en kommentar till sin artikel i PLoS Medicine som beskriver olika sätt som företagen använder för marknadsföring off label.
Ett smidigt sätt att sprida information om off label-användning som ofta används av medicinska reklambyråer är att använda experter som kan hålla okonventionella säljmöten. Vissa talare är helt omedvetna om det marknadsföringsbudskap de sprider som att en viss sjukdom är underdiagnostiserad, underbehandlad eller allvarligare än man tidigare trott.
– Det kan öka försäljningen utan att läkemedlet ens har nämnts, hävdar Adriane Fugh-Berman.
Det amerikanska läkemedelsverket FDA beslutade 2009 att det är ok för läkemedelsföretag att distribuera vetenskapliga artiklar till läkare även om det handlar om en indikation som myndigheten ännu inte godkänt. Många ser beslutet som ett sätt att minska företagens ansvar för sina preparat och ett sätt att minska antalet stämningar för otillåten marknadsföring. Företagen välkomnar beslutet för att de lättare och snabbare kan nå ut med information om off label-användning till förskrivare.
Och från företagens synvinkel är det naturligtvis tilltalande att kunna hitta en bredare användning för sitt läkemedel. Dilemmat är att samtidigt som användning off label kan innebära en jackpott på intäktssidan saknas ofta kunskap om effekter och risken för allvarliga biverkningar är stor, vilket de många rapporterna under senare år bekräftar.
