Nyskapande läkemedel dröjer

Man kan säga det här mycket kort: Ur klinisk synvinkel finns det inte så mycket nytt. Och det som finns på horisonten, testat i djurförsök, måste visa sitt värde även i kliniken, säger Jan Persson, överläkare och biträdande klinikchef på smärtavdelningen på Huddinge universitetssjukhus.
Jan Persson menar att smärtläkemedel är ett svårt område att forska på, och det är svårt att utvärdera preparaten.
? Särskilt långvarig, icke cancerrelaterad smärta är så komplex. Det är så mycket icke-biologiska faktorer som spelar in.
Smärta är i slutänden subjektiv och faktorer som personlighet, oro, depression, kultur och förväntningar påverkar upplevelsen. Det är därför ett mycket långt steg från djurförsök till kliniska resultat, och det är svårt att få ett homogent patientmaterial. Dessutom ger långvarig påverkan av nervsystemet ofta besvärliga biverkningar.
? Det som fungerar i ett kortvarigt experiment kanske man inte fördrar i längden.

Likheter med epilepsi
De senaste åren har antiepileptika som gabapentin (Neurontin) använts mot neuropatisk smärta. Pfizer jobbar med en uppföljare, pregabalin, som nu testas i fas III. Verkningsmekanismen är något oklar, men substansen påverkar kalciumkanaler på nervcellerna.
Konkurrenten GSK vill utöka indikationen för sitt antiepileptikum lamotrigin (Lamictal). Per-Erik Lygner, neurolog och medicinsk rådgivare på företaget, förklarar att neuropatisk smärta uppkommer vid skador på smärtbanor, perifert eller i ryggmärgen. Det kan till exempel vara efter en amputation, herpesinfektion, diabetes eller bältros.
Det finns flera sorters neuropatisk smärta. Den kan ibland vara paroxysmal, då kommer smärtan i kortvariga, intensiva stötar vid beröring, som när patienten kammar sig. En vindpust kan räcka. Vid andra typer är smärtan brännande, och samtidigt kan patienten ha nedsatt känsel. Det är bland annat vid den första typen som antiepileptika kan verka.
? Enkelt sett kan man säga att neuropatisk smärta ibland kan vara som epilepsi i perifera nervsystemet, säger Jan Persson.
GSK har, liksom många andra företag i branschen, en ny cox-2-hämmare på väg. Den typen av antiinflammatoriska läkemedel kan användas vid flera och vanligare smärttillstånd, men tillför inte något avgörande nytt till behandlingen.
? Det tar lång tid att utveckla läkemedel mot smärta och inflammation. Smalare områden som neuropatismärtor kommer i andra hand, säger Per-Erik Lygner.

Oklara mekanismer
Lamotrigin fungerar genom att blockera natriumkanaler som vidarebefordrar aktionspotentialen i nervcellerna. Många andra läkemedel slår mot receptorerna i stället. En variant som provas mot neuropati är NMDA-receptorantagonister. Ketamin, ett anestesimedel, har en sådan effekt.
Tyvärr ger den här sortens preparat ofta tanke- och varseblivningsstörningar, eftersom NMDA-receptorer finns på många ställen i nervsystemet, även i hjärnan. Astrazeneca håller därför på att utveckla ämnen som modulerar i stället för att hämma. Då hoppas man kunna dämpa överkänsligheten utan att påverka normala signaler.
? De prekliniska resultaten ser bra ut, säger Bror Jonzon, medicinsk rådgivare i experimentell medicin på Astrazeneca.
Ett annat projekt på Astrazeneca, som kommit in i kliniska prövningar, är cox-hämmare som dessutom ger ifrån sig kväveoxid. Klassen kallas cinod, cox-inhibiting nitric oxide donators. Astrazeneca har inlicensierat ett par substanser från ett litet läkemedelsföretag som heter Nicox. I likhet med vanliga inflammationshämmande läkemedel i gruppen NSAID ska substanserna hämma cox-1 och -2, som är viktiga för smärta och inflammation. Samtidigt frisätts kväveoxid, som ska ta bort biverkningar i magen och förbättra blodtrycket. Kväveoxid påverkar också inflammationen, även om Bror Jonzon menar att det är oklart hur det fungerar. Förmodligen kan ämnet både bidra till och lindra inflammation, beroende på koncentration.
Astrazeneca håller just på att utvärdera fas II-studierna på den cinod som kommit längst, AZD 3582. Resultaten har inte varit så bra som man hade hoppats på.

Ännu fler cox
De närmaste åren väntas en rad nya specifika cox-2-hämmare komma ut på marknaden. Även om de kommer att skilja sig en aning i effekt och i vilka indikationer de testats mot, så kommer ingen av dem att revolutionera smärtbehandlingen. Men tack vare ett veterinärmedicinskt rön kan cox-hämmarna bli spännande igen.
En forskare som skulle utveckla bättre smärtstillande medel för hundar upptäckte att det fanns två varianter av det RNA som skulle producera cox-1. Det visade sig att RNA-strängen kan modifieras i cellen och ge upphov till ett nytt enzym, som fick namnet cox-3. Enzymet har senare visat sig finnas även hos människa.
Kanske kan cox-3 vara en del av förklaringen till hur paracetamol fungerar. Paracetamol har nämligen inte särskilt stor affinitet för vare sig cox-1 eller -2 och ger inte heller de magbiverkningar som NSAID ger. Paracetamol binder dock starkare till cox-3. Om man helt kan förstå hur läkemedlet fungerar kan man hoppas att en hundraårig trotjänare i smärtarsenalen kan ge inspiration till bättre läkemedel. Andra idéer om hur paracetamol fungerar är genom att hämma kväveoxidsyntesen eller fånga upp fria syreradikaler.

Ingen brist på idéer
Cox-3 är långt ifrån det enda uppslaget på grundforskningsnivå. Opioider (morfin, metadon med flera) verkar på tre olika typer av receptorer, my, kappa och delta. De flesta läkemedel i klassen verkar framför allt på my-receptorer. Astrazeneca utvecklar läkemedel som riktar sig mot delta i stället. Man har också upptäckt på senare år att my-receptorerna finns i många olika varianter, något som Jan Persson tycker är intressant för framtiden.
? Man kan tänka sig att skräddarsy behandling för en viss patient, en viss smärta. Eller så kan man kombinera flera olika opioider i lågdos.
Andra uppslag är cannabinoider, den omfattande grupp av smärtstillande och lugnande ämnen som bildas vid cannabisrökning, eller conotoxiner, som vissa snäckor använder för att bedöva sitt byte. Tetrahydrocannabinol finns redan godkänt i USA, och conotoxinet ziconotid ska just gå in i fas III.
Andreas Bergström