Cystisk fibros är en ärftlig sjukdom som karaktäriseras av att slemkörtlarna utsöndrar ett onormalt segt slem och svettkörtlarna producerar ett ovanligt salt svett. Det största problemet för patienter med cystisk fibros (CF) är lungorna. En person med cystisk fibros för en ständig kamp mot segt slem som gör att infektioner lätt får fäste och är svåra att bota. I Sverige finns cirka 475 kända fall av cystisk fibros.
Den förväntade livslängden för patienter med cystisk fibros har stadigt ökat tack vare bättre behandling och i Sverige ligger den på över 40 år för de som föds idag.
Tidiga genterapiförsök
Cystisk fibros var en av de första sjukdomarna som behandlades med genterapi. Arvsanlaget som orsakar cystisk fibros identifierades redan 1989. Genen CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) utgör ritningen för en molekylär port för transport av ämnen in och ut ur celler.
Upptäckten av den muterade genen medförde intensifierad forskning för att hitta behandlingsvägar med genterapi och man har bland annat prövat att föra in friska CF-gener i luftvägarna. Målet är att tillföra så många gener att ett tillräckligt antal defekta celler kan korrigeras. Behandlingen måste upprepas med några månaders mellanrum och forskarna försöker därför identifiera de moderceller som producerar CF-cellen för att kunna få en mer bestående behandling.
Behandlingen är dock mer komplicerad än vad forskarna trodde för tio år sedan. De första försöken med adenovirus som bärare fick avbrytas eftersom patienterna blev sjuka av viruset. Idag vet man också att det inte är ett enda fel i genen som orsakar sjukdomen utan att det kan vara över nio hundra förändringar på olika ställen i genen som påverkar sjukdomens förlopp och svårighetsgrad.
Målet är att slippa virus
Ett svårt bakslag för genterapiforskningen skedde i höstas när det första dödsfallet vid behandling av en svår ärftlig ämnesomsättningssjukdom inträffade. I en utredning i samband med dödsfallet riktades kritik mot forskarna för bristande rapportering av biverkningar vid försöken.
Det gäller därför att hitta mindre riskfyllda metoder och målet är att slippa virus som bärare. Man prövar idag flera olika sätt att transportera friska gener till skadade celler som modifierade virus, liposomer och syntetiska vektorer. Adenoassocierade virus har nyligen utvecklats till aerosoliserad form och har visat sig säkert och effektivt. I USA har 180 personer deltagit i olika modellförsök där man har kunnat se en partiellt korrigerande effekt av behandlingen.
Forskarna måste nu ta reda på hur länge genterapi varar och hur ofta det måste upprepas. Man hoppas att några tekniker som utvecklas för genterapi för luftvägarnas celler också ska kunna användas för att behandla andra organ som är påverkade vid cystisk fibros.
Forskning kring kloridkanalerna
Kartläggningen av det äggviteämne som regleras av genen väcker förhoppning om att bland annat kunna återupprätta funktionen i kloridkanalerna för att på så sätt få igång salttransporten.
Sekretoriska celler hos CF-patienter har en starkt minskad kloridutsöndring och samtidigt mer än dubbel ökning av
Na-återresorptionen. Kloridutsöndringen har lokaliserats till membranet i sekretoriska celler där också CF-genen CFTR finns.
Forskningen har visat att endast friskt CFTR kan nå cellmembranet. Olika mutationer i CFTR gör att denna process kan hejdas på olika nivåer. Med kunskap om dessa processer söker man efter vägar att få muterade CF-proteiner att nå cellmembranet. Där prövar man bland annat Gentamycin och en xantin CPX.
Storförbrukare av läkemedel
CF patienter är storförbrukare av läkemedel och sjukdomen kräver flera timmars behandling varje dag. I basbehandlingen ingår slemlösande och bronkvidgande medel och mycket antibiotika eftersom patienterna får upprepade bakteriella infektioner i lungorna. Stafylokocker och psuedomonas är de mest besvärliga bakterierna.
Förutom orala medel används också intravenös terapi och inhalation. Den intravenösa behandlingen sköts idag av patienterna själva stöttade av sjukhus och mobila team. Sverige har varit föregångare på sådan behandling.
Nästan alla patienter måste också ha ersättningsbehandling med pankreasenzymer eftersom bukspottkörtelns insöndring av matsmältningsenzymer är störd. Dessa har blivit effektivare sedan de blivit dragerade för att skydda mot magsäckens saltsyra.
Viktigt förebygga inflammation
Det sega slemmet som täpper till de små luftrören i lungorna ger en god grogrund för bakterier och kan leda till upprepade infektioner och lunginflammationer.
Den höga graden av inflammation i luftvägarna ger obalans mellan luftvägsskadade enzymer och deras inhibitorer. Forskningen kring cytokiner, interleukiner och prostaglandiner och hur de olika komponenterna i immunsystemet ska stimuleras eller inhiberas kan komma att ge specifika vägar för infektions- och inflammationsbekämpning.
Den höga graden av inflammation i luftvägarna ger obalans mellan luftvägsskadade enzymer och deras inhibitorer. Forskningen kring cytokiner, interleukiner och prostaglandiner och hur de olika komponenterna i immunsystemet ska stimuleras eller inhiberas kan komma att ge specifika vägar för infektions- och inflammationsbekämpning.
Höga doser steroider i inhalation eller peroral långtidsmedicinering med ibuprofen har i enstaka studier visat sig ha effekt och används redan idag för vissa patienter.
Ett nytt behandlingsuppslag är att tillföra makrolider. Azitromycin har visat sig ha god effekt hos CF-patienter med kroniska pseudomonasinfektioner trots att makrolider inte har någon antibiotisk effekt mot pseudomonas. Orsaken är okänd men mest troligt är att medlet har en antiinflammatorisk effekt.
En speciell inhalationslösning av tobramycin (TOBI) har just godkänts i USA och kan förskrivas på licens i Sverige.
Men antibiotika har svåra sidoeffekter för individen och nya behandlingsvägar måste hittas. En rad katjoniska peptider har visat sig ha en baktericid verkan på pseudomonas och kan bli en alternativ behandling om de inte inaktiveras av miljön.
Profylaktisk gurgling
I Uppsala har professor Hans Kollberg och medarbetare i fyra års tid prövat profylaktisk gurgling med pseudomonasantikroppar från hönsägg. Teorin är att de specifika antikropparna mot pseudomonas ska förhindra bakterieangreppp redan i de övre luftvägarna och därmed stoppa kolonisation och efterföljande infektion i lungorna.
Resultaten är mycket lovande och hittills har ingen av de tio patienter som fått profylax utvecklat någon kronisk pseudomonasinfektion. Man kommer nu att gå vidare med fas II och III studier i ett samarbete med tyska forskare.
Nya slemlösande medel
Ny forskning visar att kroppens medfödda försvar mot baterieangrepp i luftvägarna huvudsakligen består av förmågan att göra sig av med slemmet på mekanisk väg. Behandlingen som löser upp det sega slemmet och transporterar bort det ska därför sättas in tidigt.
I USA finns ett preparat Pulmozyme som spjälkar DNA som frisätts i bronkialslemmet från sönderfallande vita blodkroppar. DNA gör slemmet segt och svårare att bli av med genom flimmerhårens arbete och hosta. Detta DNAs är framställt med hjälp av molekylärbiologisk teknik.
En annan potentiell terapi är gelsolin. Det är ett normalt humant protein som bryter ned aktin, ett trådbildande protein som finns i alla celler. Eftersom det verkar på annat sätt än Pulmozyme kan det ge tilläggseffekter om de båda medlen kombineras. Ett företag i USA ska nu ta fram en beredning av gelsolin som kan användas för kliniska studier.
Essentiella fettsyror förbättrar
En aktuell forskningslinje som professor Birgitta Strandvik vid Göteborgs universitet länge drivit är betydelsen av att tillföra essentiella fettsyror.
Sambandet mellan det förändrade arvsanlaget och distributionen av essentiella fettsyror är inte helt klarlagt, men ny forskning visar att de låga nivåerna av linolsyra och arakidonsyra hos individer med cystisk fibros ligger allra lägst
hos dem som har de allvarligaste mutationerna.
Birgitta Strandvik har nått goda kliniska resultat i sin behandling av patienter med cystisk fibros där det ingår ett högt intag av fett, framför allt i form av fleromättade fettsyror.
Optimism
Förutom genterapi och förbättrad läkemedelsbehandling sker en positiv utveckling inom transplantationstekniken.
Vid en internationell cystisk fibros-kongress i Stockholm i början av juni rapporterades stora framgångar med transplantation av lunglober från levande donatorer. Det är efter sex års experimenterande som forskarna vid UCLA-universitetet i Los Angeles nu slår fast att organ från levande lungdonatorer tycks fungera bättre än lungor från hjärndöda när det gäller barn med cystisk fibros. För ingreppet krävs två donatorer. Den nedre lungloben från höger sida tas från den
ene donatorn och den vänstra från den andre.