Det finns tre principer för att behandling av Parkinsons sjukdom som alla verkar på dopaminsystemet. Med levodopa tillför man dopamin direkt, med dopaminagonister stimulerar man postsynaptiska receptorer och med COMT- och MAO-hämmare påverkar man de enzymsystem som bryter ner dopamin.
L-dopa är fortfarande basprincipen för att behandla Parkinsons sjukdom som monoterapi eller i kombination med bromokriptin eller selegilin. Det ger vanligtvis bra initial kontroll av symtomen. Efter några år börjar de flesta patienter uppleva att läkemedlet har mindre effekt, troligen för att sjukdomen fortskrider. De dagliga svängningarna i rörelsemönstret ökar, perioder när symtomen kontrolleras avlöses oftare av perioder med orörlighet eller ofrivilliga rörelser, så kallade ?on-off? fenomen. Att L-dopa på sikt kan ge svängningar i rörelsemönstret är dock inte kliniskt bevisat, menar Jan-Edvin Olsson.
? När L-dopa kom gav man mycket höga doser och på sina håll överdoserar man även idag, säger han. Många av oss menar att det är en dosfråga. Patienterna får en viss psykisk stimulans av L-dopa och de överdoserar gärna vad vi än säger.
Dopaminagonister
Alla preparat som används som tilläggsbehandling till L-dopa används för att stabilisera L-dopas effekter. Dopaminagonisterna verkar på dopaminreceptorerna och det finns två huvudgrupper av receptorer, D1 och D2. Med undergrupper till D1 och D2 finns totalt minst 5 receptortyper.
Bromokriptin (Pravidel) är en icke specifik D2 agonist som även verkar på serotonin och noradrenalin. Det används som tillägg till L-dopa särskilt om behandlingen av L-dopa är otillfredsställande. Bromokriptin har dock relativt mycket biverkningar och många svarar inte på behandlingen.
Man använder också apomorfin i viss utsträckning för patienter i avancerat stadium av sjukdomen som plötsligt kan bli stela i sitt rörelsemönster. Med en injektion apomorfin släpper ofta stelheten. Ett företag i Storbritannien, Britannia, har lanserat en injektionspenna som snart kommer även till Sverige. Vid konferensen i London presenterades också en nasal beredning samt ett plåster där läkemedlet pumpas genom huden med ett svagt batteri.
? Hittills har vi beställt apomorfin från apoteket som extempore och den bästa effekten får man subkutant, säger Jan- Edvin Olsson. Det är lite krångligt att administrera och det kan ge illamående. Apomorfinpumpar har inte blivit någon större succé och många patienter tycker att det är lika enkelt att lösa upp Madopark Quick och ha med sig i en fickplunta.
Att skjuta upp L-dopa
När sjukdomen fortskrider räcker inte effekten av andra läkemedel och alla patienter med Parkinsons sjukdom kommer förr eller senare att behöva L-dopa. Men målet är att uppskjuta behandlingen så länge som möjligt eftersom L-dopa efter ett antal år ger sämre effekt.
I och med att det nu kommer mer specifika dopaminagonister finns det ett växande stöd för att använda dem som monoterapi för att kunna uppskjuta behandlingen med L-dopa. Experter vid ett internationellt symposium om Parkinsons sjukdom i London nyligen rekommenderade att dopaminagonister borde användas som förstahandsval för yngre patienter och för äldre med god generell fysisk och mental hälsa.
Selektiva dopaminagonister
Pharmacia & Upjohns selektiva dopaminagonist kabergolin (Cabaser) är nyligen godkänd i Sverige för tilläggsbehandling till L-dopa eller som monoterapi. Det är ett ergotderivat med specifik D2 aktivitet och kan jämföras med bromokriptin i effekt. Det är relativt långverkande vilket gör att det kan tas en gång om dagen.
En pågående femårsstudie jämför kabergolin med L-dopa hos nyligen diagnosticerade parkinsonpatienter. Resultaten efter tre år visar signifikant mindre motoriska komplikationer med kabergolin än med L-dopa. Cirka en tredjedel av patienterna står fortfarande på kabergolin som monoterapi efter tre år.
En annan D2-agonist är pramipexol som är ett mer kortverkande medel som bör tas tre gånger om dagen. Det har en annan bindningsprofil som gör att det kan ge en annan effekt hos vissa patienter. Det har utvecklats av Pharmacia & Upjohn tillsammans med Boehringer Ingelheim (som nu har marknadsrätten).
Ropinirol (Requip) som nyligen registrerats är en specifik D2 agonist som lanseras av SmithKline Beecham. En sex månaders studie visade att patienter som fått ropinirol uppnådde signifikant större förbättring än placebo i motorisk förmåga. Tolvmånaders resultat visade att förbättringen kvarstod och att nästan hälften klarade sig utan L-dopa.
Abbot har utvecklat en selektiv D1-hämmare som har visat effektivitet i en pilotstudie på 12 patienter. Resultaten presenterades i mitten av april vid ett möte i Boston. I studien var medlet lika effektivt som L-dopa men med mindre svåra biverkningar som dyskinesier. Företaget hävdar att data från djurstudier tyder på att D1-hämmare kan ge mer ?normala? rörelser än de som associerade med D2-hämmare. De som ingick i studien upplevde att rörelserna kändes annorlunda än med enbart L-dopa.
Selektivt bäst?
I dopaminagonistguppen finns totalt sett flera hundra läkemedel i världen och det kommer ständigt nya. Det är inget som talar för att det skulle vara en fördel med en selektiv agonist, menar Jan-Edvin Olsson. I och med att det naturliga dopaminet slår på både D1 och D2 så borde egentligen en icke selektiv agonist ge bäst effekt.
? Det är nog mycket för att företagen vill hitta en profil i marknadsföringssyfte, säger han.
Alla dopaminagonister är hittills mest prövade som tilläggsbehandling till L-dopa. Företagen vill gärna ha sina preparat godkända för monoterapi i inledningsfasen av sjukdomen då patienterna fortfarande har en liten egen produktion av dopamin.
? Det funkar på nya patienter men man får snart sätta in L-dopa, säger Jan-Edvin Olsson. Det håller bara i snitt ett år och knappt det.
Han menar att det preparat i gruppen som har bäst rykte i USA är pergolide (Permax i USA och Celance i Europa) (Lilly) som har funnits i Sverige på licens rätt länge som tilläggsbehandling till L-dopa. Det finns sedan ett par år på marknaden i USA och är det största i gruppen där.
? Kabergolin är liksom Pravidel och pergolide ett ergot-derivat men har fördelen att det är långverkande och kan tas en gång per dag, säger han. Det har tidigare används som prolaktinhämmare och är ett väldigt dyrt läkemedel. Det har inte slagit så bra internationell så vi är lite tveksamma. Ropinirol är ett nytt medel som inte är ett ergotderivat. Det har jag börjat skriva ut och det är för tidigt att säga hur bra det är.
Enzymhämmare
Nedbrytningen av dopamin sker enzymatiskt via två system COMT- och MAO-systemen. Selegilin (Eldepryl) är en MAO-D hämmare som har funnits en tid på marknaden. Det kom också först som tilläggsbehandling men blev sedan godkänt som monoterapi. Det baserades på att det skulle vara neuroprotektivt, vilket studier inte har bekräftat, menar Jan-Edvin Olsson.
? Frågan är om man skall ha kvar selegilinet när man börjar med L-dopa, säger han. Det finns en pågående studie i Storbritannien som visar att kombinationen L-dopa och selegilin ökar dödligheten. Det stimulerar hjärtverksamheten vilket kan leda till flimmer och arrytmier. Det är rapporter som man måste se allvarligt på.
Ny klass läkemedel
Tolcapon (Tasmar) och entacapon (Comtess) är de första i en ny klass av läkemedel för Parkinsons sjukdom som hämmar enzymet catekol-O-metyltransferas (COMT). COMT bryter ner både dopamin och dess prekursor L-dopa. COMT-hämmare förbättrar symtom-kontroll hos patienter med ?on-off?-fenomen och gör det möjligt att minska dosen av L-dopa.
Roche med tolcapon blir troligen först på marknaden av de två. Det godkändes i Schweiz i februari och man siktar på europamarknaden under året. Orion har avslutat fas III studier med entacapon, men har inte gett besked om när ansökningshandlingar lämnas in. Novartis har marknadsrättigheterna för entacapon i de flesta europeiska länder utom Skandinavien och de baltiska staterna.
Placebokontrollerade studier har visat liknande klinisk effekt för tolcapon 100 mg eller 200 mg tre gånger dagligen och entacapon 200 mg fyra till tio gånger om dagen (med varje L-dopa dos), men läkemedlen har inte jämförts direkt.
Entacapon förhindrar nedbrytning av L-dopa perifert medan tolcapon även har centrala effekter. Orion hävdar att det är bra att det inte är central verkan och Roche tvärt om.
? Jag skulle tro att det är bra med centrala effekter, men vi har prövat bägge och inte sett någon större skillnad, säger Jan- Edvin Olsson. Medlen har en kraftig effekt på vissa patienter och man måste sänka dosen av L-dopa med mellan 30 och 50 procent. Det varierar mellan olika patienter och det krävs en noggrann inställning av behandlingen.
Trippelbehandling
De nya COMT-hämmarna skall ges som tilläggsbehandling till L-dopa och det kan även förekomma trippelbehandling där man också har en dopaminagonist. COMT-hämmarna kommer troligen att bli en konkurrent till selegilinet, menar Jan-Edvin Olsson.
?Det kan vara riskabelt att ha två enzymhämmare samtidigt, det skulle innebära att man slår ut dopaminets totala nedbrytning som kan ge en våldsam överproduktion av dopamin med risk för psykoser, säger han.
Trots internationella rekommendationer är den allmänna uppfattningen i Sverige att man ändå börjar med L-dopa i små måttliga doser till nya patienter. Vid ett möte bland ett 80-tal neurologer och geriatriker nyligen visade en omröstning att det var det bara drygt 30 procent som ansåg att man på yngre patienter kunde börja med selegilin eller dopaminagonister,
När det gäller COMT-hämmarna skall det påbörjas studier på monoterapi och Linköping och andra centra i Sverige kommer att delta i studier på båda preparaten från i höst.
? Det kommer troligen att röra sig om något år som L-dopa behandling kan skjutas upp med COMT-hämmarna, säger Jan-Edvin Olsson.
Anpassad terapi
? Svagheten är att vi inte har lyckats få fram vilka patienter som passar för en viss behandling utan att man får prova sig fram, säger han.
En del läkare praktiserar det som kallas profilerad parkinsonbehandling ? att man utifrån symtom och mätningar med neurofysiologisk apparatur skall kunna säga vilka preparat som är bäst för den enskilde patienten. Där har man inte riktigt kommit fram till något bra resultat, menar Jan-Edvin Olsson.
? L-dopa är fortfarande basbehandling och det som återstår till slut, säger han. Under de goda åren i början av sjukdomen plockar man in lite av andra medel för att marginellt förbättra patienten. Men sedan när det börjar gå utför med demens så får man plocka bort en del eftersom många av dessa preparat är konfusions-stimulerande. Det blir en liten dos L-dopa som blir kvar.
Han menar att det är en fördel att man får mer att välja på i och med att det kommer nya läkemedel, speciellt när patienterna kommer in i det avancerade skedet. Men å andra sidan är det är samma system som man bollar med ? dopaminsystemet.
? Man kan klara sig bra med bara
L-dopa, säger han. Andra medel är lite av lyxsjukvård ? men så länge vi har råd med det.
Parkinson sjukdom innebär en degenerativ process och många system i hjärnan är inblandade och bryts ner. Det är transmittorer som till exempel som glutamat och GABA. Man försöker även att gå över till andra system för att slippa bli så låst vid dopaminsystemet.
Nervceller från grisfoster
Till icke farmakologiska metoder som prövas hör de elektriska stimulatorer som man lägger in i vissa delar av hjärnan för att minska skakningarna. En liten stimulator opereras in i hjärnan och patienten kan sedan själv styra den. Operationen görs på de flesta neurokliniker och används i komplikationsskedet för att minska skakningar, symtom vid överdosering och hyperkinesier.
Senaste data om fosterneurotransplantationer presenterades vid parkinsonkongressen i London. Cirka 200 patienter har hittills fått terapin. Kliniska fördelar är förbättrad finmotorik och förlängd effekt av L-dopa. Genom att även ge tillväxtstimulerande medel kan man få transplantaten att växa bättre. För att kunna gå ifrån fostervävnad gör man försök med genmanipulerade grisar. De forskare som har en pågående fas I studie presenterade dock inga resultat vid kongressen.
Svenska forskare deltar i ett EU-projekt med sammanlagt 8 forskargrupper i Sverige, Danmark och England för att studera om nervceller från grisfoster kan användas i terapi vid Parkinsons sjukdom. Håkan Widner vid Neurocentrum i Lund leder det svenska arbetet.
I Lund bedrivs sedan länge forskning om transplantation av omogna nervceller. Resultaten har visat att de transplanterade cellerna kan överleva och producera dopamin.
? I projektet ska vi bland annat kontrollera att grisnervceller fungerar som mänskliga nervceller, säger Håkan Widner. Vi vet redan att det dopamin de bildar är identiskt med det som mänskliga celler producerar.