Nya läkemedel för typ 2-diabetes – två nya glitazoner på marknaden

Nya forskningsresultat och nya läkemedel kan komma att förändra behandlingen av typ 2-diabetes. I och med de nya glitazonerna finns det nu fler läkemedel som är speciellt riktade mot insulinresistensen. Långtidsstudier kommer att visa om de kan minska risken för hjärtkärlsjukdom ? en av komplikationerna vid typ-2 diabetes. Det är också viktigt att visa att de är fria från de allvarliga leverbiverkningar som det första medlet i klassen, troglitazon uppvisade
Det 40 år gamla läkemedlet metformin, som används för överviktiga typ 2-patienter, har fått en ny renässans. Studier tyder på att intensivare och tidigare behandling med metformin leder till minskade komplikationer av sjukdomen.
Dagens rekommendationer
Enligt dagens rekommendationer börjar patienter med typ 2-diabetes behandlingen med att förändra diet- och motionsvanor och för omkring en tredjedel av patienterna är det tillräckligt. För en annan tredjedel krävs läkemedelsbehandling med sulfonureider, biguanider eller en kombination av något av dessa och ett glitazonpreparat. För den sista tredjedelen av patienterna krävs behandling med insulin redan i inledningsskedet.
De olika läkemedlen har olika verkningsmekanismer. Sulfonureider som glibenklamid och glipizid stimulerar insulinfrisättningen och biguaniden metformin ökar effekten av insulin genom att minska glukosnybildningen i levern och förbättra glukosupptag i muskulaturen. Eftersom de verkar via skilda mekanismer ger varje kombination en tilläggseffekt.
Påverkar insulinresistensen
Glitazoner, som tillhör substansfamiljen tiazolidinedioner, är den nyaste kategorin blodsockersänkande läkemedel som specifikt riktar in sig på insulinresistens och som dessutom förbättrar rubbade blodfetter. Företagen hoppas att detta innebär att de kommer att hejda sjukdomens fortskridande och reducera risken för långtidskomplikationer.
Glitazonernas verkningsmekanismer är inte helt klarlagda, men man vet att de ökar kroppens känslighet för insulin och medför en förbättrad reglering av blodsockernivån. Den verksamma substansen ökar känsligheten för insulin i de perifera cellerna genom att binda till en cellkärnreceptor, PPAR-gamma, vilket leder till aktivering av gener som är involverade i glukos- och fettmetabolism. 
Med de nya glitazonerna finns det tillsammans med metformin två typer av läkemedel som påverkar insulinresistensen. Eftersom metformin har funnits så länge finns det bra dokumentation på långtidseffekter, vilket fortfarande saknas för glitazonerna. Det finns inga jämförande studier mellan de två läkemedelstyperna, men glitazonerna anses mer potenta än metformin.
De har också olika biverkningsprofil. Metformin kan ge biverkningar från mage och tarm medan glitazonerna har den nackdelen att man går upp i vikt med cirka 3 kg. Forskningen tyder dock på att det är det mindre farliga fettet som ökar och trots att man går upp i vikt förbättras insulinresistensen.
Två nya glitazoner
Från och med i höst finns det två nya glitazoner på den svenska marknaden, rosiglitazon (Avandia) och pioglitazon (Actos). Rosiglitazon är godkänt i Sverige och övriga EU-länder sedan juli i år och pioglitazon kommer i slutet av året. Indikationen är patienter med typ 2-diabetes som inte svarar på behandling med metformin eller sulfonureid som enda behandling. Det förskrivs i kombination med något av dessa medel. I USA är rosiglitazon även godkänt för monoterapi, vilket det troligen kommer att bli även här.
De två nya glitazonerna förefaller säkrare och möjligen effektivare än troglitazon, det första medlet i klassen, som drogs tillbaka från den amerikanska marknaden efter kort tid när det inträffade allvarliga leverbiverkningar.
Det har gjort att man i Europa varit extra försiktig med att godkänna glitazonerna som monoterapi. Man har också krävt att leverstatus skall kontrolleras under det första årets behandling och än finns inga rapporter om leverpåverkan.
Det finns ännu inga jämförande studier mellan de olika glitazonerna, men allt tyder på att det är ganska små skillnader. Det är för tidigt att säga något om deras effekt på hjärtinfarkt. Företagen har åtagit sig att göra sådana studier, men de kan komma tidigast om fem år. Den minskning som glitazonerna visat på lipidnivåer tyder på att de kan ge positiva effekter på kardiovaskulära faktorer.
Uppsving för metformin
Metformin används idag för överviktiga typ 2-diabetes patienter med ett BMI över 30. Ett av de mer kontroversiella resultaten i den stora UKPDS studien var att metformin visade sig vara bättre än kostbehandling och lika bra som intensiv behandling hos överviktiga diabetespatienter. Studien visade också på en lägre risk för komplikationer för överviktiga patienter som behandlats med metformin som initial terapi.
Man ska dock komma ihåg att UKPDS studien är gjord på patienter med nyupptäckt typ 2-diabetes och att de stora behandlingsproblemen med dålig kontroll av blodglukos ofta kommer först efter sex till tio års sjukdom.
Metformin har ökat sin försäljning med drygt en fjärdedel under de senaste åren. En av anledningarna till det ökade intresset för läkemedlet kom i och med att det introducerades på den amerikanska marknaden för två år sedan. Därmed var det lättare att göra stora studier där man kan dokumentera läkemedlets effekt.
Något som ytterligare kan bidra till metforminets uppsving är att det är ett billigt läkemedel, eftersom alla patent för länge sedan gått ut.
Vidareutveckling av insulin
Insulinbehandlingen vid både typ 1- och 2-diabetes ska täcka behovet av hastigt stigande och sjunkande insulinkoncentrationer i samband med måltider, kombinerat med en viss basal nivå av insulin i fastande tillstånd. Ett framsteg är att det nu finns kortverkande insulinanaloger som kan ges till måltider i motsats till humant insulin som ska tas en halvtimme före måltid.
Nyligen godkändes Lantus (insulin glargin) i USA och Europa för behandling av båda typerna av diabetes. Det är en långverkande syntetisk insulinanalog som ges via injektion på kvällen. Enligt företagets studie ger Lantus en jämnare nivå av blodglukos än humant insulin.
 Det är godkänt i Europa, men företaget har problem med att få fram tillräckliga mängder av läkemedlet och förser i första hand större marknader som USA.
Professor Christian Berne vid Akademiska sjukhuset i Uppsala som har deltagit i studier med Lantus menar att det har lite bättre effekt på morgonblodsocker vilket kan ge en del teoretiska fördelar.
? Den här typen av insuliner, liksom de mycket snabbverkande insulinerna, utgör små men viktiga framsteg i diabetesbehandlingen, säger han.
Insulinpump bara för svårinställda
Insulinbehandling med extern buren pump är en metod som är framtagen för att efterlikna den normala bukspottkörtelns produktion. Den programmerbara dataenheten ger hundratals små insulininjektioner per dag via en slang med en nål som sitter i huden på magen. Vissa pumpar kan också programmeras och ställas in för att passa den enskilde individens olika behov under dygnet.
För att kunna använda pumparna krävs att patienten själv kan reglera sin insulindos och sköta en insulinpump. Man måste också mäta sitt blodsocker flera gånger om dagen. Det finns också vissa risker om pumparna inte fungerar genom att patienten då saknar basal insulinbehandling. Dessutom är det en dyr behandling.
Många problem med inhalerat insulin
Studier med inhalerat insulin visar att det kan bli en möjlighet för diabetiker att slippa sprutor i framtiden. Vid den stora europeiska diabeteskongressen i Jerusalem i mitten av september presenterades resultaten av den första studien på långtidseffekter av inhalerat insulin. Den visar att det kan vara lika effektivt som injektion och att det inte skadar lungorna.
Experter vid konferensen var eniga om att patienter med typ 1-diabetes, som inte bildar eget insulin, aldrig kommer att kunna vara utan sprutor. Däremot kan det innebära en möjlighet att reducera antalet injektioner.
Inhalation kan också bli ett alternativ till injektioner för diabetiker som behöver en snabb dos akut. Det kan också bli användbart i förebyggande behandling för att fördröja sjukdomen hos barn som har diabetesantikroppar och en genetisk disposition att utveckla typ 1-diabetes.
Flera företag arbetar med att ta fram ett inhalerat insulin, men svårigheterna är stora, främst när det gäller att få rätt dos att nå lungorna. Det kommer också att bli en dyr behandling eftersom det ger en betydligt sämre biotillgänglighet än vid injektion.
Det har också gjorts misslyckade försök att ta fram en nasal beredning.