Patienter med stroke eller transitorisk ischemisk attack, TIA löper en kraftigt ökad risk att insjukna i en ny hjärn- eller hjärtinfarkt. De kardiovaskulära riskfaktorerna är ännu inte utvärderade på samma sätt som riskfaktorer vid hjärtinfarkt och angina pectoris Forskningen på sekundärprevention av stroke ligger cirka tio år efter motsvarande forskning kring hjärtsjukdomar.
? Detta är en paradox om man ser det ur folkhälsoperspektiv, säger docent Folke Lindgärde vid Universitetssjukhuset MAS i Göteborg. Stroke är samhällets ekonomiskt dyraste sjukdom och många kan räddas med sekundärpreventiv behandling.
Cerebrovaskulär sjukdom är i regel uttryck för en generell hjärtkärlsjukdom och riskbeömningen görs därför enligt samma riktlinjer som för hjärtkärlsjukdom. Med antikoagulantia, karotiskirurgi och acetylsalicylsyra kan man rädda 1 300 personer från nya kärlkatastrofer inom en tvåårsperiod, vilket innebär en kraftig vinst för samhället. Sekundärprofylaxen utformas individuellt baserat på faktorer som ålder, blodtryck, lipidnivåer och homocysteinvärden.
Världens vanligaste läkemedel
Nästan alla patienter som haft en stroke eller TIA skrivs idag ut med acetylsalicylsyra och cirka 20?30 procent av patienterna som insjuknar i stroke står redan på behandling med ASA.
ASA är ett av världens vanligaste läkemedel och har i genomförda studier medfört en riskreduktion för att insjukna med nya vaskulära symtom med cirka 25 procent, lika för män och kvinnor. ASA har visat sig vara effektivt både vid låga och höga doser och för långtidsbehandling rekommenderas ASA i dosen 75 mg/dag.
Samtidigt är det dokumenterat att ASA inte ger effekt hos ett stort antal patienter. En studie har visat att cirka 30?35 procent inte svarar på behandlingen genom att normalisera den ökade trombocytaggregationen. Patienterna följdes under två år och bland de som hade svarat på ASA-behandlingen var det 4 procent som fick hjärtinfarkt eller stroke. I den grupp som inte svarade på behandlingen var det däremot 40 procent som fick en ny stroke eller hjärtinfarkt.
? Det är dramatiska skillnader, säger Folke Lindgärde. Jag har alltid förundrats över att man inte kontrollerar behandlingseffekten av ASA på samma sätt som när man ger patienten antikoagulantia.
Han menar att vi måste skaffa testmetoder som kan användas för att se hur trombocyterna agerar och där finns det redan ett antal metoder som nu bör utvärderas.
? ASA är grundbehandlingen för sekundärprevention av stroke och kan användas på 60 procent av patienterna med ett gott resultat och där finns ingen möjlighet att konkurrera, säger Folke Lindgärde.
Alternativ till ASA
Vad finns det då för alternativ till ASA? Förra året kom två stora studier ESPS-2 och CAPRIE som visar att det finns säkra och effektiva alternativ i form av dipyridamol och klopidogrel till patienter som inte tål ASA som profylax. Även tiklopidin har visat effekter som kan jämföras med ASA, men användningen begränsas av dess biverkningsprofil med risk för allvarlig benmärgspåverkan hos cirka en procent av patienterna.
I ESPS-2 ingick 6 602 patienter som haft stroke eller TIA. Det riskmått man använde var stroke eller dödsfall under uppföljningsperioden i två år. Studien visade att ASA enbart reducerar risken för slaganfall med 13 procent och dipyridamol reducerar risken med 15 procent. En kombinerad behandling med ASA och dipyridamol gav en riskminskning med 24 procent. Men man måste sätta ett frågetecken för resultatet eftersom det vid en revision visade sig att ett stort antal personer vid ett av de centra som ingick i studien var påhittade.
I CAPRIE jämfördes klopidogrel, som ännu inte godkänts i Sverige, och ASA. Närmare 20 000 patienter följdes under två år och förekomst av hjärtinfarkt samt ischemisk stroke eller vaskulär död registrerades. Klopidogrel gav en liten men signifikant säkerställd bättre effekt än ASA. Resultaten innebär i absoluta tal att man måste behandla 200 med klopidogrel i stället för ASA för att rädda en. Men det är fler i ASA-gruppen som slutar på grund av gastrointestinala biverkningar. Om det är mer effektivt i ett oselekterat patientmaterial är dock osäkert.
Metaanalyser ger svar
Alla sekundärprofylaktiska studier med trombocytaktiva medel analyseras nu i Antiplatelet Trialists Cooperation, APCT där man har samlat resultaten från 18 studier. 15 av dessa studier, baserat på 11 000 individer, gäller slaganfall. De visar en genomsnittlig riskreduktionen på 0,1 procent eller att man måste behandla 100 individer med trombocytaktiva medel för att rädda en från att få slaganfall.
? Studierna visar är att många skulle klara sig lika bra utan behandling och att signifikant fler i de flesta studier har nytta av behandling, men en del skadas också, säger Lars Jansson, Malmö Universitetssjukhus MAS. Det måste vara vår ambition att försöka förbättra precisionen i skattningen av resultat, att inte bara få fram verksam behandling utan också att styra den till rätt patienter.
Man bör ta reda på vem som har nytta av behandlingen och vem som löper störst risk att drabbas av biverkningar. En aspekt som man bör ta hänsyn till är om behandlingen påverkar mortaliteten, menar Lars Jansson.
? Om man bara påverkar förekomsten av vaskulära insjuknanden, men inte förlänger livet, har man då gjort något gott för patienterna? Den stora nyheten med statinerna är just detta att man har påverkat dödligheten, säger han.
Den fråga som kommer att bli aktuell när klopidogrel är registrerat är om man skall välja det före kombinationen av dipyridamol och ASA. Lars Jansson menar att det inte går att jämföra med existerande studier, det krävs en ny klinisk studie.
Blodtrycksbehandling
Det finns mycket att vinna genom att minska blodtrycket, både vid primär- och sekundärprofylax av stroke. Det visar en stor metaanalys av 17 randomiserade studier med 50 000 individer i en ålder upp till 84 år. Den genomsnittliga blodtrycksnedgången var 12 mm Hg cystoliskt och
6 mm Hg diastoliskt blodtryck. I studien får man en riskreduktion med 35-40 procent vare sig man har högt eller lågt blodtryck när studien startade. Resultaten är också desamma vare sig man är ung eller gammal eller om det är primär eller sekundärprevention. Men den absoluta effekten är naturligtvis störst vid sekundärprevention.
Majoriteten av de som drabbas av ischemiskt stroke har emellertid ett blodtryck som ligger inom det område som definieras som normalt. Det finns några sekundärpreventiva studier som inkluderar strokepatienter med normalt blodtryck. En metaanalys av dessa studier visade att blodtrycket reducerades med i genomsnitt 7 mm Hg cystoliskt och 4 mm Hg diastoliskt under tre år vilket resulterade i en riskreduktion på 19 procent.
En stor europeisk studie med 6 000 patienter har startats för att undersöka om man får samma kliniska effekt på insjuknandet i stroke om man sänker blodtrycket inom normalområdet.
Det generella behandlingsmålet i Sverige är att blodtrycket skall ligga under 160/90 hos de som är 70 år eller äldre. WHO har gått ännu längre och rekommenderar att det skall ligga under 140/90.
Diuretika och betablockerare har väldokumenterade effekter. Inom en snar framtid kommer resultaten från studier med kalciumantagonister och ACE-hämmare.
? Där är framför allt ACE-hämmare intressanta om man tar hänsyn till vad som händer med det cerebrala blodflödet, säger Folke Lindgärde.
Lipidbehandling även vid stroke
För de flesta framstår det inte som naturligt att behandla strokepatienter med lipidbehandling. De epidemiologiska data som visar att kolesterolkoncentrationen har betydelse för uppkomst av mindre ischemiskt slaganfall och TIA är mycket svagare än för hjärtinfarkt och angina pektoris. En studie i Köpenhamn med 20 000 individer visade att de som hade kolesterolnivåer över 9 mmol/liter har en ökad risk att insjukna i stroke efter några år. Det visades också i en metaanalys, där kom man fram till att nivåer över 5,7 mmol/liter utgör en risk.
Studierna visade att även andra lipider, framför allt triglycerider, har en effekt som är ännu tydligare än för totalkolesterol och att den är direkt kopplad till dosen.
De två sekundärpreventiva kardiologiska studierna 4S och CARE visar en 30 procentig reduktion av stroke vid statinbehandling. Slaganfall var en av många bidiagnoser som analyserades i studierna och man får ta resultaten med en nypa salt. Men resultaten i båda studierna är enhetliga och desamma vare sig man väljer simvastatin eller pravastatin.
? Arterosklerossjukdomen är en generell sjukdom, vilket visades tydligt i 4S studien, säger Anders Olsson vid Universitetssjukhuset i Linköping. Lipidbehandlingen riktar sig mot alla artärbäddar och man fick samma reduktion av perifer artärsjukdom som för stroke.
Nyligen kom den första metaanalysen på statinbehandling. Den visade en minskning av strokerisken vid primärpreventiva studier med 15 procent och vid sekundärprevention med 31 procent.
Statinbehandling kan bli en värdefull preventiv åtgärd mot slaganfall, menar Anders Olsson. Det är idag väl dokumenterat att statin kan förebygga ischemisk hjärtsjukdom och nu behöver det studeras ytterligare på patienter med cerebrovaskulär sjukdom som primärdiagnos.
? Om man ser det ur patientens perspektiv så är ASA en relativ lätt behandling att genomföra och den är billig. När det gäller antikoagulantia är det helt andra överväganden man måste göra genom att patienterna måste kontrolleras, säger han.
Det spelar också stor roll om det är en hjärninfarkt eller hjärnblödning. Det har visats i flera studier att det är farligt att sänka lipidhalten vid hjärnblödningar.
Homocystein
På senare år har homocystein seglat upp som en riskfaktor för hjärtinfarkt och stroke. De studier som är gjorda har visat varierande resultat när det gäller sambandet med stroke och kopplingen är hittills mer övertygande när det gäller hjärtsjukdom.
Det finns många studier som visar att det är vanligt med förhöjda homocysteinvärden hos patienter som drabbats av slaganfall, omkring 20?40 procent har förhöjda värden. Orsaken till förhöjda homocysteinvärden kan vara B12-brist, folatbrist, njursjukdom, manligt kön, hög ålder eller genetiska orsaker.
Det har också visats att homocystein inte skall mätas i akutskedet då det kan ge falskt sänkta värden. När skall man då behandla ett förhöjt homocysteinvärde? Först skall grundorsaken behandlas om det är möjligt, menar Arne Lindgren, Universitetssjukhuset i Lund. Ännu finns det inte några säkra bevis på att behandling har effekt och man kan spekulera i om det verkligen är homocystein som är en riskfaktor eller om det markerar för något annat.
? Men när vi har möjlighet att behandla detta på ett så enkelt sätt som med låga folatdoser så tycker jag att det är något man bör överväga, säger han. Om man har ett lätt förhöjt homocysteinvärde kan man börja med en låg dos folsyra och gå upp i dos om det inte ger effekt.
Mest nytta?
Den förebyggande behandling av patienter som genomgått stroke eller TIA bör påbörjas på sjukhuset i samband med den akuta behandlingen. Den skall både omfatta åtgärder mot riskfaktorer som speciella behandlingsmetoder. Generellt är det högriskindivider som lämpar sig bäst för sekundärprevention av stroke.
? Idag finns det verksam blodtrycksbehandling, det finns verksam lipidbehandling, det finns verksam trombocytaktiv behandling, men frågan är om vi utnyttjar det på ett sätt så att den blir effektiv, säger Folke Lindgärde. Hur många individer med hypertoni är adekvat trycksänkta? Hur många svarar inte på ASA-behandling? Hur många är det som inte tar sina läkemedel? Det handlar om att göra behandlingen mer effektiv och där vet vi inte vad de läkemedel vi har idag kan ge om de utnyttjas rätt.