Fram till 1990-talet behandlades patienter med schizofreni oftast med enligt dagens mått höga doser av de neuroleptika som fanns på marknaden; haloperidol (Haldol), alimemazin (Theralen), zuklopentixol (Cisordinol) med flera.
? Läkarna var ofta ivriga och tänkte inte på att det ofta tar någon månad innan man får en god effekt. Istället ökade man dosen. Det faktum att patienterna synbarligen tålde stora mängder av läkemedlen bidrog också till den höga doseringen.
Biverkningarna blev ofta omfattande i form av akatisi och parkinsonism, men den höga doseringen hämmade patienternas förmåga att rapportera biverkningarna. Man förstod därför inte hur illa det var ställt med många av dem, berättar Nils Lindefors, docent och överläkare vid Psykiatricentrum Karolinska i Solna och ordförande i Läksaks expertgrupp för psykiatriska sjukdomar.
På 1980-talet visade svenska forskare med positronkamerateknik att den eftersträvade blockaden av dopaminreceptorn D2 var god även i lägre doseringsintervall. I Sverige slog detta igenom i form av lägre dosering i praxis, men inte internationellt. Därför användes höga doser av de konventionella läkemedlen i jämförande prövningar av nya, atypiska neuroleptika på 1980- och 90-talen.
Studierna har kritiserats; professor Björn Beermann på Läkemedelsverket uttryckte till exempel i Läkemedelsvärlden 11/02 att företagen ?generellt använt en ofördelaktigt hög dosering av de äldre jämförelsemedlen för att de nya läkemedlen ska framstå som bättre?.
Nils Lindefors menar dock att det knappast handlade om något försåtligt tricksande från företagens sida.
? Det var inte så konstigt att man gjorde som man gjorde eftersom den högre doseringen var standard på de flesta håll i världen.
Trend mot nyare medel
Fördelarna med de första representanterna för andra generationens neuroleptika, risperidon och olanzapin, tycktes till stor del erodera bort när de jämfördes med lägre doser av haloperidol inom ramen för en uppmärksammad metaanalys (Geddes et al) som publicerades i British Medical Journal 2000.
En nyare metaanalys (Davies et al) visade dock häromåret på reella fördelar med risperidon och olanzapin, samt det äldre medlet klozapin, även när de jämfördes med haloperidol i lägre dosintervall. Dokumentationen för de nyare läkemedlen ziprasidon (Zeldox), quetiapin (Seroquel) och aripiprazol (Abilify, en partiell dopaminreceptoragonist som ibland kallas den tredje generationen neuroleptika, se LMV 12/02) är dock ännu inte lika stark.
Till följd av metaanalysen av Davies och medarbetare har det under de senaste åren skett ett allt tydligare skifte till fördel för risperidon och olanzapin i internationella rekommendationer och praxis.
? Det blir allt svårare att argumentera för haloperidol, även i lägre dosering, även om vissa experter som låst sig i dosfrågan tycks ha svårt att tänka om. Nästa år kommer förändringar till fördel för andra generationens neuroleptika att slå igenom i Kloka listan (Stockholms läns landstings rekommendationslista, reds anm), säger Nils Lindefors.
Metodologiska problem
Ett stort metodologiskt problem, menar han, är att utfallsmåtten i nästan alla studier av neuroleptika varit psykossymtom.
? Detta är visserligen relevant men otillräckligt. Man har i princip aldrig mätt hur kognitiva funktioner eller livskvalitet påverkas av de olika läkemedlen. För patienterna kan skillnader vad gäller exempelvis sexuella biverkningar eller utveckling av metabolt syndrom vara enormt viktiga. Dagens dominerande utfallsmått har varit ett hinder för läkemedelsutvecklingen. Ett annat metodproblem är att effekten på nyinsjuknade individer sällan utvärderats i studier, säger Nils Lindefors.
Nu är nya studier på gång i Europa och USA där man studerar funktionsgrad och livskvalitet vid olika typer av neuroleptikabehandling.
I Stockholm och på många andra håll i landet rekommenderas nu risperidon som förstahandsmedel vid nydebuterad sjukdom, men det mest säljande och förskrivna läkemedlet sett till dygnsdoser i gruppen är olanzapin (Zyprexa). Även förskrivningen av nya aripiprazol (Abilify) har ökat snabbt.
? Vad gäller olanzapin sker sannolikt en större förskrivning än vad som är motiverat av den medicinska nyttan. Men det är viktigt att understryka att läkemedelskostnaderna i relation till de totala samhällskostnaderna för psykvården är relativt små, säger Nils Lindefors.
Seroquel visar vägen
Lars Farde är professor vid Psykiatricentrum Karolinska i Solna och även verksam inom Astrazenecas satsning på så kallad Brain Imaging. Enligt honom kan vi inte vänta oss många nya läkemedel mot psykossjukdomar under de närmaste åren.
? Efter tio år då vi sett flera nya läkemedel är mitt övergripande intryck att det nu ser ganska tunt ut i pipeline hos många företag. Astrazeneca har ingen kandidat mot schizofreni i fas III i nuläget, säger han.
Astrazenecas antipsykotiska läkemedel quetiapin (Seroquel) har på senare tid nått stora försäljningsframgångar, inte minst i USA, vilket kan vara en nyckel till fortsatt produktutveckling inom företaget. Seroquel är idag det mest förskrivna läkemedlet mot bipolär sjukdom i USA.
? Det är delvis överraskande eftersom marknadsföringen inte varit direkt enorm. Utvecklingen har istället till stor del drivits av patienterna som har tyckt att läkemedlet fungerat bra. Detta har ökat intresset för läkemedlet internt i företaget och att utröna exakt vad som gör Seroquel unikt. Dessa kunskaper kan bidra till ny läkemedelsutveckling.
Dopaminstabilisering
I den mer basala forskningen finns flera intressanta spår, menar Nils Lindefors.
? En viktig dimension av schizofreni är att den i stor utsträckning är en hjärnbarkssjukdom. I hjärnbarken finns höga nivåer av neurotransmittern glutamat. Stabilisering av glutamatsignalen är en spännande komplementär angreppspunkt där det också finns intressanta prekliniska fynd.
Konceptet dopaminstabilisering (se LMV 10/01 och 1-2/02) har på senare tid torgförts av Arvid Carlsson och andra företrädare för göteborgsföretaget Carlsson Research, som har läkemedelskandidater med denna inriktning under utveckling.
Enligt Lars Farde är det fortfarande oklart om detta fenomen verkligen fungerar som man beskrivit det.
? Hypotesen är att patienter med schizofreni samtidigt har hög eller låg dopaminaktivitet i olika hjärnregioner.
Dopaminstabiliserare anses ge någon typ av ?rättning mittåt? i alla regioner. Den partiella agonisten aripiprazol har föreslagits fungera på detta sätt. Hypotesen låter attraktiv men det är långt ifrån klarlagt att dopaminstabilisering verkligen fungerar och är mer effektivt än dagens läkemedel, säger Lars Farde.
Inte släppa taget
Svante Nyberg, specialistläkare i psykiatri som idag är verksam på Astrazeneca i Södertälje, var nyligen huvudansvarig för en klinisk studie på 18 patienter av dopaminstabiliseraren ACR16 som Carlsson Research tagit fram.
? Syftet var i stora drag att utröna om preparatet var dött eller om det kunde vara något. Slutsatsen blev definitivt den senare, det här spåret är något man inte bör släppa taget om, säger han.
De senaste åren har industrin också satsat på biofarmacevtisk utveckling av läkemedel mot schizofreni i form av depåberedningar. I Sverige finns sedan något år en injicerbar depåformulering av risperidon, Risperdal Consta, och Lilly har utvecklat en depåberedning av olanzapin.
? Det är dock ännu inte bestämt när denna ska lanseras, säger John Ahlmark på Lilly.
? Depåberedningarna är mycket välkomna. Många patienter har svårt att komma ihåg att ta sina tabletter så de kan också bidra till bättre behandlingsföljsamhet. Det finns dock fortfarande stora behov som dagens antipsykotiska läkemedel inte tillgodoser. Dessa behov styr utvecklingen av nästa generation läkemedel, säger Lars Farde.