Nästa vecka kommer professor Craig Crews från Yale university, USA, till Stockholm för att ta emot Scheelepriset. Prisceremonin är en programpunkt vid Scheelesymposiet som anordnas 11 november till pristagarens ära.
Apotekarsocieteten delar ut priset vartannat år för att uppmärksamma viktig, aktuell läkemedelsforskning. Proteinforskaren Craig Crews får priset för sitt arbete med målriktad proteinnedbrytning, targeted protein degradation. Det är ett nytt koncept som anses ge stora möjligheter att ta fram nya läkemedel.
Proteasomen i fokus
En av dem som ser fram emot att träffa Scheelepristagaren när han kommer till Sverige är professor Mikael Elofsson, Umeå universitet. Mikael Elofsson genomförde sin postdoc-utbildning i Craig Crews forskargrupp vid Yale på 1990-talet och de har sedan behållit kontakten genom åren.
– När jag gjorde min postdoc hade Craig just startat upp sitt labb. Han tillbringade själv mycket tid i labbet och var en engagerad handledare som lärde mig massor. Han blev en nära vän och vi ses då och då. Det ska bli roligt att träffa honom igen, säger Mikael Elofsson, som är en av talarna vid Scheelesymposiet.
Han berättar om en postdoc-tid som haft stor betydelse i hans liv, både yrkesmässigt och på ett personligt plan. Under de tre USA-åren fick han och hans hustru ett av sina barn och forskargruppens medlemmar jobbade inte bara hårt tillsammans utan umgicks även utanför labbet och lärde känna varandra.
Craig Crews forskning kretsade redan då kring aktiviteten i cellernas ”avfallskvarnar”, proteasomerna. Dessa är strukturer i cellerna som bryter ned proteiner som behöver städas bort för att hålla cellen i trim. Dessa proteiner blir märkta med polypeptiden ubiquitin vilket leder till att proteasomens enzymer tar hand om och bryter ned dem.
Mikael Elofsson utvecklade viktig pusselbit
Vid den här tiden arbetade forskargruppen med substanser som kunde blockera denna nedbrytning genom att, som många läkemedel, påverka enzymer. Ett samlingsnamn för dessa substanser är proteashämmare. Gruppen utgick från naturprodukten epoxomicin som Bristol-Myers Squibb i Japan hade visat gav potent effekt mot tumörer i en djurmodell. Craig Crews forskargrupp visade sedan att epoxomicin blockerar proteasomen och därigenom har sin verkan mot cancerceller.
Ett av Mikael Elofssons postdoc-projekt syftade till att vidareutveckla epoxomicin. Det ledde till den förbättrade substansen YU-101. Substansen blev en viktig pusselbit i det fortsatta arbete i företaget Proteolix och lade grunden till proteasomhämmaren karfilzomib. Denna skulle många år senare bli det godkända cancerläkemedlet Kyprolis.
Efter att den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA 2012 godkänt Kyprolis hade de som tidigare arbetat med projektet i Craig Crews grupp en återträff.
– Det var väldigt fint att få träffa alla kompisarna från labbet och veta att vi hade gjort bra forskning tillsammans, berättar Mikael Elofsson.
Nytt koncept växte fram
År 1999 flyttade han och hans familj från USA och återvände till Sverige. Han ”lämnade proteasomen bakom sig” och växlade in på sitt nuvarande forskningsspår som är utveckling av nya typer antibakteriella och antivirala substanser, vilket även resulterat i avknoppningsföretag. I dag är Mikael Elofsson förutom professor vid kemiska institutionen också dekan vid den teknisk-naturvetenskapliga fakulteten på Umeå universitet.
Craig Crews förblev däremot proteasomen trogen, men hade fått idén till ett helt nytt sätt att arbeta med den. Tänk om man kunde göra något annat än att på traditionellt sätt hämma proteinnedbrytningen genom att blockera enzymer? Tänk om man kunde styra nedbrytningsmaskineriet och rikta det mot vissa sjukdomsalstrande proteiner? På så sätt skulle man ju kunna få cellen själv att städa bort de skadliga proteinerna.
– Det var konceptuellt helt nytt, säger Mikael Elofsson.
Craig Crews blev snabbt en av förgrundsfigurerna inom området ”targeted protein degradation”, riktad proteinnedbrytning. Där utvecklar forskarna substanser som kan motverka de många sjukdomsalstrande proteiner som inte är känsliga för dagens enzymmodifierande läkemedel.
Protac föddes
För att ta kontroll över cellens proteinnedbrytning tog Craig Crews och hans kollega Ray Deshaies fram en ny molekyl. Dess ena ände engagerar det proteinnedbrytande maskineriet i cellen och den andra skräddarsys för att binda till önskat målprotein. Tekniken har fått namnet Protac, en förkortning för “proteolysis targeting chimeras”, och innebär ett helt nytt sätt att angripa proteinorsakade sjukdomar.
Sedermera startade Craig Crews bioteknikföretaget Arvinas som fortsatt att utveckla Protac-tekniken. I dag är han dess vetenskapliga rådgivare vid sidan av jobbet som forskargruppsledare vid Yale. Arvinas har flera läkemedelskandidater i pipeline. Längst har utvecklingen kommit när det gäller substanser mot bröst- respektive prostatacancer där kliniska fas I- och II-prövningar pågår.
Företaget ligger långt fram men är ingalunda ensamt på fältet. I dag har tvärtom de flesta stora forskande läkemedelsföretag projekt kring riktad proteinnedbrytning. Protac-tekniken har öppnat dörren för många lovande läkemedelskandidater mot olika proteinorsakade sjukdomar som nu är under utveckling.
Viktigt våga ifrågasätta
Men Mikael Elofsson är inte säker på att hans tidigare handledare egentligen funderade så mycket på läkemedelstillämpningar när han först började arbeta med epoximicin.
– Jag tror kanske att han först och främst ville undersöka nya spännande substanser och möjligheter. Craig Crews exempel visar hur viktigt det är att forskare har ett öppet sinne. Det gäller att våga ifrågasätta etablerade tankesätt och identifiera nya vägar framåt, säger Mikael Elofsson.
I sin föreläsning vid Scheelesymposiet nästa torsdag vill han försöka förmedla något om proteiners och enzymers grundläggande funktioner vid sjukdom och hälsa till åhörarna. Han vill nå fram även till dem som inte redan är helt insatta proteasomen och Protac.
– Framför allt vill jag gärna väcka intresset för läkemedelsforskning och specifikt nya strategier som Protac.
