På 1970-talet doktorerade molekylärbiologen Maria Anvret i ämnet tumörbiologi med Tomas Lindahl och den kände författaren och cancerforskaren Georg Klein som handledare. På gamla tumörbiologen vid Karolinska institutet fick hon uppleva den molekylärbiologiska revolutionen på nära håll.
De så kallade restriktionsenzymerna har spelat en viktig roll i denna utveckling; de är idag lättillgängliga molekylärbiologiska redskap som forskarna använder rutinmässigt för att klippa upp och analysera arvsmassa. Dessa enzymer gjorde sitt intåg under hennes tid som doktorand.
? Olika forskningslabb hade tillgång till olika enzymer i små mängder. Jag fick en gång åka över Atlanten till Yale-universitetet bara för att preparera mina egna restriktionsenzymer. Det har verkligen hänt mycket sedan dess.
? Det var oerhört stimulerande att få vara med i det kreativa tänket på tumörbiologen för att lära. Det var fritt från hierarkier, studenter och professorer var alla lika viktiga. Jag fick bra stöd, men det var samtidigt en tuff skola. Redan efter ett halvår som doktorand blev jag utskickad för att tala på internationella konferenser, berättar hon.
Utflykten till Yale för att klippa DNA blev inte precis den sista resan över Atlanten för Maria Anvret. Hon började tidigt jobba internationellt, något som i hög grad gäller även idag.
Svåra etiska frågor
Efter en postdoc-tid på just Yale blev hon erbjuden en tjänst på Göteborgs universitet. Här var hon verksam fram till 1985, och bidrog bland annat till kartläggningen av det humana genomet.
Sedan blev det Karolinska igen, där hon blev en nyckelperson i utvecklingen av den molekylära diagnostiken som då ännu var i sin linda. Hon kartlade och karaktäriserade bland annat gener för muskelsjukdomen dystrofia myotonika och von Willebrands sjukdom. Diagnostiska metoder och rutiner togs fram för flera familjära sjukdomar, exempelvis Huntingtons sjukdom, cystisk fibros, blödarsjuka och sicklecellanemi.
? Jag var rätt unik eftersom jag inte var medicinare men ändå hade mycket patientkontakter.
Den molekylära diagnostiken var betydligt mer problematisk sett i ett etiskt perspektiv på 1980-talet jämfört med idag.
? De tester vi hade var inte så specifika. Man kunde inte säga med säkerhet att någon skulle få en sjukdom, men man kunde ange exempelvis 95-procentiga eller femprocentiga sannolikheter, eftersom generna inte var identifierade vid denna tidpunkt. Detta var svårt att hantera, men grundprincipen var alltid att patienten måste få bestämma själv.
Intresse för etik
Maria Anvret har alltid varit mycket intresserad av de etiska frågeställningarna kring genetik och diagnostik. Hon har ofta hållit föredrag i ämnet för bland annat patientorganisationer och tycker att den statliga kommittén för genetisk integritet producerat ett förnuftigt slutbetänkande (se artikel på sidan 28).
Fram till 1997 var hennes forskning inriktad på att identifiera sjukdomsgener och utveckla molekylärgenetiskt baserade metoder för att ställa diagnoser på bland annat nyfödda barn. Den så kallade PCR-tekniken medförde att utvecklingen gick snabbt och öppnade nya möjligheter.
? Idag kan vi via genanalyser tack och lov säga betydligt mer definitiva saker än på 80-talet.
Viktig länk
Hon hann precis installeras som professor i neurogenetik vid Karolinska institutet 1997 innan hon rekryterades till dåvarande Astra Arcus. Hon är idag kvar på det numera svenskbrittiska företaget, men är knuten till Karolinska institutet via en adjungerad professur.
Systemet med adjungerade professurer har kritiserats; enligt vissa öppnar det för företag att köpa akademisk forskning.
Maria Anvret säger sig dock inte själv hamnat i några större intressekonflikter, eftersom hon har haft kvar verksamhet, men förstår kritiken.
? Även om det finns regelverk är det väldigt mycket upp till individen hur man hanterar situationen. Den etiska översyn som KI:s nya rektor aviserat (se LMV 12/03, reds anm) är motiverad.
? Samtidigt får man inte glömma att det är oerhört viktigt, även från ett samhällsperspektiv, att ha forskargrupper och personer som länkar ihop akademi och industri. Det är ju viktigt att fynden från den akademiska miljön verkligen kommer till användning och ges möjlighet att utvecklas.
Fruktbar symbios
Med hennes långa erfarenhet av både akademisk och industriell forskning har hon förstås inga svårigheter att jämföra världarna.
? Det vetenskapliga kunnandet finns det gott om på båda håll. På Karolinska sjukhuset och institutet är den stora fördelen förutom detta den stora tillgången till välkaraktäriserat kliniskt material och sjukdomskunnande. Astrazeneca har däremot ett stort försteg vad gäller teknologiplattformar, databaser och informatik.
Även om man tillsammans ofta kan uppnå en fruktbar symbios, är gränslandet mellan akademi och industri knappast konfliktfritt.
? Det kan exempelvis hända att forskare vill skriva i Science, men att vi måste fördröja publikationen på grund av den intellektuella äganderätten och möjligheten att skydda fynden.
Ökande press
Maria Anvret är idag verksam inom ett område, farmakogenomiken, där läkemedelsindustrin fått utstå en del kritik för passivitet (se artikel på sidan 22).
Behandling av genetiskt definierade subgrupper antas i många fall kunna ge behandlingsvinster i patientledet, men mindre patientgrupper betyder samtidigt mindre försäljning. Det är dessutom kostsamt att ett genetiskt test tas fram parallellt med läkemedlet. En blockbuster av modellen ?one size fits all? är fortfarande mer attraktiv, inte minst i aktiemarknadens ögon.
Amerikanska FDA har dock kommit med riktlinjer för att förbereda företagen och trycket har delvis hårdnat från de amerikanska patientorganisationerna. Än så länge finns dock bara ett fåtal läkemedel avsedda för genetiskt definierade subgrupper på marknaden.
Flera möjligheter
Maria Anvret pekar dock på flera tänkbara situationer där en inriktning på farmakogenetiska subgrupper kan komma att löna sig för läkemedelsföretagen inom en nära framtid.
? En situation är när man lanserar ett ?me too?-läkemedel, till exempel det femte eller sjätte i en läkemedelsgrupp. Genom att visa på behandlingsfördelar i vissa genetiskt definierade grupper kan man slå sig in på marknaden trots att man inte tillför så mycket nytt sett till hela behandlingspopulationen. Man får visserligen en mindre målgrupp, men kan peka på specifika fördelar i denna grupp och får ett större genomslag än vad man skulle fått med en vanlig lansering, säger Maria Anvret.
? Farmakogenetiken kan också vara ett sätt att förvandla ett tredjehandsläkemedel till förstahandspreparat för en viss grupp patienter, vilket vore ett annat sätt att vinna marknadsandelar. Idag finns inga tydliga exempel på marknaden där dessa strategier använts, men om tio år är situationen troligen annorlunda, säger Maria Anvret.
Den kanske största potentialen ser hon dock i farmakogenomiken som ett redskap för att identifiera och eliminera försökspersoner vars läkemedelssvar avviker kraftigt i kliniska studier. Det senare kan handla om såväl oönskade effekter som uteblivna effekter.
? På så sätt kan man minska risken att behöva skrota ett läkemedel sent i utvecklingen, vilket är mycket kostsamt.
Sanslöst komplicerat
Forskningen var inget svårt val för Maria Anvret.
? Jag har alltid varit nyfiken. Jag vill hitta förklaringar och tycker om att lägga pussel, addera information från olika infallsvinklar för att öka förståelsen.
? Inom livsvetenskaperna gäller att ju mer man lär sig desto mer komplext blir det. Det humana genomet är ett bra exempel. En gen kan ge flera transkript och ännu fler proteiner och varje protein kan finnas i många olika varianter, vilka i sin tur förekommer i olika organ eller celler där de var för sig har en specifik funktion. Idag går de olika vetenskaperna alltmer in i varandra, gränserna suddas ut. Det
är sanslöst komplicerat. Belysningspunkter från olika håll är viktiga för att förstå helheten, säger Maria Anvret.
? Vår uppgift är att dra nytta av all den information som finns i genomet och processningen av proteinerna och koppla den till patologin och biologiska mekanismer bakom sjukdomar, för att i slutändan kunna utveckla och leverera bra och säkra läkemedel.