I skenet av den senaste tidens utveckling i världen känns det överilat att ta till krigsmetaforer för att beskriva tvekampen om marknadsandelar mellan artrosmedlen Celebra och Vioxx.
Flera hårda ord har dock växlats både i Sverige och internationellt, och preparaten hårdlanseras alltjämt. Möjligen har intensiteten i marknadskampen överträffats av ?magsårskriget? (se LV 12/00) som den mest infekterade marknadstvisten på läkemedelsområdet på senare tid.
Vioxx är den marknadsledande coxiben i Sverige medan Celebra/Celebrex internationellt seglat upp som Pharmaciakoncernens stora ?blockbuster drug?. Första kvartalet 2001 var Celebra det sjätte mest säljande läkemedlet i världen.
Välstuderat enzym
Det numera välstuderade enzymet cyklooxygenas har en nyckelroll i kroppens syntes av prostaglandiner. Att acetylsalicylsyra och andra NSAID-medel verkar genom att hämma detta enzym upptäcktes av britten John Vane 1971.
I början av 1990-talet gjordes upptäckten att två varianter av cyklooxygenaser, COX-1 och COX-2, är involverade i prostaglandinproduktionen. COX-1 visades huvudsakligen vara involverat i syntesen av de prostaglandiner som skyddar magen, medan COX-2 främst medverkar i bildningen av de prostaglandiner som är kopplade till smärta och inflammation. Konventionella NSAID hämmar båda enzymerna.
Med insikten om de båda enzymvarianterna inledde läkemedelsindustrin snart forskningsprogram med syfte att utveckla läkemedel som specifikt hämmar COX-2. Några av projekten lyckades och cox-2-hämmaren rofecoxib nådde den europeiska marknaden först hösten 1999 med indikationen artros, tätt följd av celecoxib strax innan millennieskiftet.
Preparaten innebär dock ingen effektmässig revolution och i Läkemedelsverkets bedömning av preparaten används inga överord. ?Vid behandling av artros tillför rofecoxib effektmässigt ingenting nytt, men kan vara av värde för patienter med ökad risk för magblödningar, till exempel äldre? lyder till exempel sammanfattningen i monografin för rofecoxib.
?Dödspiller?
Redan tidigt började det storma kring coxibernas säkerhetsprofil, inte minst i Sverige. Sommaren 2000 aktualiserade Läkemedelsverket i sin informationsskrift några fall där patienter som fått rofecoxib dött i njursvikt. Aftonbladet döpte snabbt Vioxx till ?dödspillret? och uppmärksammade att golfspelaren Jesper Parnevik avbrutit sin höftbehandling med medlet. MSD replikerade i ett pressmeddelande att informationsskriften ?genom missförstånd skapat onödig oro?.
Hösten 2000 inleddes en intensiv debatt i Dagens Medicins spalter efter att professor Björn Beerman varnat för okritisk förskrivning av coxiber hos patienter med hjärt-, njur- eller leversjukdom.
Vid sidan om diskussionen om coxibernas säkerhetsprofil har många ifrågasatt att vinsterna i form av färre magbiverkningar verkligen motiverar den kraftiga merkostnaden. Enligt en sammanställning som gjorts av läkemedelskommittén i Örebro Län visar de båda preparaten en absolut riskreduktion på cirka en procent. Det innebär exempelvis att 84 patienter måste behandlas med rofecoxib istället för ett annat NSAID för att undvika ett blödande magsår. I en amerikansk analys skattades kostnaden för att förhindra perforation, ulcus eller blödning hos en lågriskpatient, genom att generellt använda coxiber istället för NSAID, till hisnande 400 000 dollar.
Ett annat problem är att de traditionella NSAID-medlen i de jämförande studierna använts i maximala doser som sällan används i klinisk praxis. Detta gör att biverkningarna hos de äldre medlen ?maximeras?. Problematiken är generell för jämförande studier mellan nya och gamla läkemedel och aktualiserades senast i SVT:s ?Uppdrag Granskning?. I flera av studierna av cox-2-hämmare, till exempel den stora CLASS-studien, har man dock även använt höga doser av coxiben ifråga.
Ingen revolution som RA-medel
I december i fjol anordnade Läkemedelsverket ett expertmöte för att uppdatera rekommendationerna för läkemedelsbehandling vid RA mot bakgrund av de många kostsamma läkemedel som på kort tid introducerats på området. Här nagelfors celecoxibs roll i terapin (rofecoxib är inte godkänt i Sverige på denna indikation), och kontentan blev att celecoxib kan övervägas till patienter med ökad ulcusrisk som inte tolererar äldre NSAID, samt patienter med andra sjukdomar som ökar risken för allvarlig utgång av en blödning.
? Det handlar om symtomdämpning och det finns inga data som stöder att Cox-2-hämmare kan påverka det långsiktiga sjukdomsförloppet eller vävnadsdestruktionen vid RA, säger Lars Klareskog, professor i reumatologi vid Karolinska sjukhuset.
Fortsatt hjärtkärldebatt
I slutet av augusti i år hamnade coxibpreparatens hjärtkärlsäkerhet åter på agendan efter en artikel i den amerikanska tidskriften JAMA. I artikeln refererades den så kallade Vigor-studien som pekade på ökad risk för hjärtkärlhändelser som hjärtinfarkt, stroke, angina med mera hos patienter som fått rofecoxib, jämfört med patienter som behandlats med naproxen. Class-studien som utvärderade celecoxib visade dock inga signifikanta riskskillnader. Enligt artikeln finns dock sammantaget skäl att fortsätta utreda preparatgruppens hjärtkärleffekter.
I Sverige reagerade Pharmacia och Pfizer omedelbart med ett pressmeddelande där kardiologen Ronnie Willenheimer pekar på fel i analysen. Företagen beskriver celecoxibs totala säkerhetsprofil som ?utomordentlig?.
Flera bakslag i höst
Tidigare i höst anklagade en ledarskribent på JAMA Pharmacia för ohederlighet i samband med publiceringen av Class-studien (se LV 10/01). Företagets forskningschef Göran Ando bemötte kritiken i Dagens Medicin.
Dessförrinnan drabbades Pharmacia och MSD av ytterligare ett kollektivt bakslag när inflytelserika National Institute of Clinical Excellence, NICE, i Storbritannien rekommenderade att coxiber inte bör användas rutinmässigt (LV 9/01). Preparaten rekommenderas i princip bara till patienter med förhöjd risk för magblödningar, främst patienter över 65 års ålder.
Flera nya coxiber är i sen klinisk utveckling, exempelvis Pfizers valdecoxib, MSD:s etoricoxib och Pharmacias parecoxib. Den senare, som endast är avsedd för intravenös administrering, fick dock tummen ner av amerikanska FDA nyligen vilket beräknas försena lanseringen med mellan 12 och 18 månader.
Vid sidan av den vetenskapliga debatten har coxibernas första tid på marknaden också innehållit flera marknadsföringsövertramp. I USA har Pharmacia till exempel dragit på sig tre varningsbrev från FDA efter att specialister i presentationer undervärderat riskerna vid behandling med Celebrex.
Här hemma har reklam för coxiber ett antal gånger fällts i Nämnden för bedömning av läkemedelsinformation. Celebra har till exempel i strid med branschreglerna marknadsförts till allmänheten. Senast fälldes en Celebra-broschyr i NBL för att den ?åberopat vetenskaplig dokumentation på ett icke-nyanserat sätt? (se LV 10/01).