I början av sjuttiotalet publicerades de första artiklarna som beskrev hur levande celler som skadats eller utsatts för carcinogener begår självmord enligt en noggrant reglerad, förprogrammerad genetisk process. Resultaten möttes av både skepsis och ett aktivt motstånd. Idén att en inbyggd dödsmekanism skulle vara av avgörande betydelse för organismens livsprocesser ?tycktes strida mot alla det tjugonde århundradets filosofiska föreställningar?, erinrar sig professor Andrew Wyllie. Han är mannen bakom upptäckterna och myntare av begreppet apoptos. Han har också fått se de första rudimentära resultaten i sin doktorsavhandling växa till en egen vetenskap som kommit att få en central betydelse för forskningen runt både cancer, HIV och Alzheimers.
Andrew Wyllie är numera professor i patologi vid det prestigefyllda universitetet i Cambridge. Han föddes 1944 i Aberdeen och den mjuka skotska dialekten är fortfarande påtaglig när han berättar hur han först insåg att han ville bli läkare, sexton år gammal.
– Jag kan tydligt komma ihåg det kritiska ögonblicket ? fysiologiska institutionen vid universitetet i Aberdeen hade Öppet Hus och jag var där. Ett av de uppställda experimenten var den klassiska nerv-muskel-preparationen, där muskelkontraktionerna registrerades på en gammaldags koltrumma. Vad som gjorde ett mäktigt intryck på mig, trots den ålderdomliga utrustningen, var att det var möjligt att registrera livsprocesser med hjälp av fysikaliska mätmetoder, som en elektrisk impuls utmed en nervtråd, och hur denna respons kunde påverkas med olika farmakologiska tillsatser. Det var som att komma hem!
– Det är alltid svårt att säga bestämt varför man väljer ett visst yrke i livet. Visserligen hade jag flera medicinare i familjen, så det fanns en viss tradition åt det hållet. Men att just det här ögonblicket blev avgörande, tror jag säger något viktigt om hur universitetsforskare faktiskt kan påverka och uppmuntra gymnasister till att välja akademiska yrkesbanor.
Ett personligt val
Valet att fortsätta på forskarbanan efter avslutade medicinstudier berodde till stor delen på människor som unge Andrew Wyllie kom i kontakt med under sin studietid. En mycket karismatisk person, som blev en viktig mentor, var Alastair Currie, dåvarande professor i patologi i Aberdeen. Andrew Wyllie berättar hur professor Currie intresserade sig för sina studenter, även på grundutbildningsnivå, och hur han skapade en miljö där folk uppmuntrades att ställa frågor och fokusera på idéer och frågeställningar snarare än teknikaliteter. Det var en oerhört spännande och inspirerande omgivning för en ung forskare, och professor Currie ? nu bortgången ? står fortfarande som en förebild för Andrew Wyllie i hans roll som forskare och lärare.
– Valet att forska är ytterst personligt, det handlar mycket om människorna man möter, vad de gör och hur engagerade de är i sitt arbete. När man är ung imponeras man mindre av svårigheterna, än av det högre syftet med arbetet. På det sättet finns det en större altruism i ens val i det skedet, än senare i livet när man påverkas av andra faktorer?
Cellerna försvann spårlöst
Det var i professor Curries laboratorium alltsammans började, forskningsarbetet som skulle leda fram till en banbrytande cellbiologisk upptäckt. Det som i sin tur skulle komma att förändra hela vår syn på hur cellers livsprocesser regleras och hur tumörer uppkommer. Upptäckten av den process som döptes till apoptos, programmerad celldöd, utgjorde Andrew Wyllies doktorsavhandling. Sedan tidigare fanns det antydningar i litteraturen att en inbyggd ?dödsmekanism? kunde ha betydelse för den tidiga fosterutvecklingen. Det var dock första gången någon studerat processen i fullt utvecklade vävnader och tumörer.
– Vi tittade i våra mikroskop och såg saker där som kom oss att fundera över hur celler som fyllt sin funktion och blivit övertaliga, snyggt och prydligt "stuvades undan" och försvann spårlöst. Vid den tiden hade forskarna just börjat begripa hur celldelning reglerades, och gjort viktiga upptäckter av bland annat onkogener. Och redan där, på ett tidigt stadium, hade folk också börjat tala om onkosuppressor-gener ? kunde det finnas specifika gener, som drev celler att dö? Kort därefter valde jag att inrikta mig på hur denna dödsprocess ? eller snarare, frånvaron av den ? kunde ha betydelse för uppkomst av tumörer.
Kunde ni ana, när de första apoptosarbetena publicerades, hur viktiga era upptäckter var? Andrew Wyllie begrundar frågan noga innan han svarar.
– Det är något som många frågat förut, och det mest sanningsenliga svaret är nog att man aldrig helt och fullt inser vad som ligger i framtiden. Man kan mycket väl säga till sig själv ?det här är viktigt, det här är intressant, det här är det viktigaste jag någonsin gjort?. Men man tänker också ?inte kan jag tro att detta kan vara lösningen på alla våra frågeställningar om autoimmunitet, neurodegeneration, cancer?. Vi tog faktiskt upp alla dessa tillämpningar och diskuterade i en tidig publikation, men vi avhöll oss från att hävda att apoptos var svaret.
Allt tycktes falla på plats
Efter sin doktorshatt stannade Andrew Wyllie i Skottland, som forskare vid patologiska institutionen vid universitetet i Edinburgh. Han tog dock ett kort men viktigt sabbatsår, som tog honom till Cambridge redan i slutet på 70-talet. Det var en intensiv period ? forskare i Cambridge hade just klarlagt strukturen för kromatin, det vill säga hur arvsmassan ?stuvas? i cellkärnan.
– Eftersom kromatin är en av de strukturer som bryts ner i apoptos, sammanföll våra intressen ? det var ett tillfälle då allt tycktes falla på plats.
Tillbaka i Edinburgh tillbringade Andrew Wyllie till att börja med huvuddelen av sin tid med ?allmänpatologi?, men ganska snart öppnade sig möjligheter för honom att ägna mer tid åt forskning. Eftersom patologi till stor del innebär läran om cancer var det ett utmärkt tillfälle att studera sambandet mellan apoptos och cancer och bygga vidare på de första resultaten från Aberdeen.
– Jag ser cancer som det viktigaste tillämpningsområdet för apoptos, men det beror givetvis på att det är det område jag själv studerat. Programmerad celldöd som sådan tror jag är viktigt för många andra funktioner, särskilt inom immunförsvaret. På ett ganska tidigt stadium presenterades mycket intressanta data på apoptos i lymfsystemet. Som en följd av detta fick programmerad celldöd stor betydelse inom immunologin, och inom AIDS-forskningen i synnerhet.
Snabb process
Det var dock med viss skepsis Andrew Wyllie läste de tidiga arbetena angående en länk mellan apoptos och degenerativa sjukdomar i centrala nervsystemet, som Parkinsons och Alzheimers. Enligt hans åsikt var tidsfaktorn fel.
– En av de mest framträdande kännetecknen för apoptos är hur snabb processen är. Cellen bestämmer sig för att dö, inleder dödsprocessen, och några timmar senare är den spårlöst borta. I Alzheimers och Parkinson går processen långsammare, man kan följa nedbrytningsförloppet med blotta ögat. Så till att börja med var jag tveksam. Men på senare tid har vi sett mer bevis för vad som tycks vara en gemensam biokemisk faktor i apoptos och neurodegeneration. Det tycks faktiskt finnas ett samband av något slag.
Fortsatt forskning på apoptos-området, såväl på bredden som på djupet, kommer att ha stor betydelse även framöver, tror Andrew Wyllie.
– På vår institution har vi olika projekt där vi försöker hitta nya sätt att störa tumörcellens mekanismer. Det är uppenbart att cancer uppkommer som en följd av en störning i apoptosprocessen. Om en normal cell utsätts för en carcinogen som leder till en DNA-skada, aktiverar detta i regel apoptosprocessen och cellen dör innan den delar sig vidare. Men i tumörceller verkar det som om något steg i processen gått förlorat ? dödsmekanismen finns kvar, men ?spaken? för att starta processen verkar saknas. Så det enda vi behöver göra är att hitta spaken?
Specifik terapi
Den troliga vägen vidare i cancerforskningen, enligt Andrew Wyllie, är att söka efter fel i signalsystemen från en tumörcell ? de signaler som länkar DNA-skadan till aktivering av apoptosprocessen ? snarare än fel i aktiveringsprocessen som sådan. Eller med andra ord: För att en tumörcell ska uppstå fordras inte bara en carcinogen som inducerar DNA-skadan, men också att apoptos-mekanismen är ?inkopplad? och kan aktiveras av en viss signal. Celler som överlever och klarar sig undan apoptos saknar just detta specifika signalsystem, men andra signalsystem i cellen kan fortfarande vara intakta. Försök på celler från patienter med tjocktarmscancer har visat att det inom samma cancertyp finns subgrupper av celler med olika typer av felaktiga signalsystem. Detta kan förklara varför vissa patienter inte svarar på en specifik cytostatikaterapi. Om behandlingen ska verka genom att aktivera ett visst signalsystem, men detta system i själva verket saknas, kan terapin göra mer skada än nytta genom att öka risken för nya mutationer.
Detta i sin tur pekar på ett allt större behov av individualiserad terapi för varje enskild patient, något som många anser är nödvändigt i cancerbehandling idag.
– Jag tror vi kommer att finna att det inte behöver vara fullt så komplicerat, menar Andrew Wyllie. Jag tror vi kommer att hitta ett antal underfamiljer inom olika tumörtyper, som kan behandlas med terapi riktad mot specifika defekter.
Ett annat spännande tillämpningsområde som studeras i Cambridge är hur apoptos kan ha betydelse för tillväxt och reglering av blodkärl under sårläkning. Under tiden ett sår läks pågår en intensiv aktivitet i området, nya blodkärl och ny bindväv byggs upp i sårkanterna. Men så snart såret läkts försvinner alltsammans och lämnar kvar ett litet vitt ärr, om ens det. Teorin att apoptos kan spela en roll även i denna process öppnar flera intressanta perspektiv.
– Vi har en grupp här på institutionen som tittar på abnormala blödningstillstånd ? ett viktigt tillämpningsområde är endometrios, som ofta medför kraftiga rubbningar i de normala menstruationsblödningarna.
En överraskande men mycket uppmuntrande gren av den internationella apoptosforskningen sysslar med hur anti-apoptotisk terapi skulle potentiellt kunna begränsa skadorna efter en hjärnblödning, stroke.
– Ett diffust vävnadsområde som syns runt själva blödningen efter en stroke riskerar också att dö genom apoptos. Kan man inleda anti-apoptotisk behandling snabbt, kan man bevara de flesta funktioner i den delen av hjärnan. Resultat från djurförsök verkar lovande och jag vet att flera läkemedelsföretag sysslar med att försöka utveckla preparat inom det här området.
En stor ära
Hur ser då Andrew Wyllie på sin roll som universitetsforskare och institutionschef. Är det viktigast att vara lärare, inspiratör och mentor för sina studenter och medarbetare, eller är det fortfarande rollen som forskare som är viktigast?
– Svaret på den frågan är att jag försöker vara allesammans, vilket är en stor utmaning, skrattar Andrew Wyllie.
? Under min tid i Edinburgh hade jag förmånen att kunna ägna det mesta av min tid åt forskning, och i viss mån åt undervisning. Det var inte förrän på senare tid som professorernas roll kom att handla mer om ledarskap och administration.
– Här i Cambridge gjorde jag en mycket stimulerande och oväntad upptäckt ? här prioriteras framstående undervisning likaväl som framstående forskning. Jag hade väntat mig det senare, men inte ett sådant engagemang i undervisningen på grundutbildningsnivå. Men så har vi också enastående grundutbildningsstudenter här!
Hur lockar man studenter till att specialisera sig i patologi?
– Det behövs inte, säger Andrew Wyllie med ett brett leende. Man bara berättar om sin forskning, så säljer ämnet sig själv?
De sista minuterna innan Andrew Wyllies sekreterare kommer och hämtar honom för nästa möte talar vi om Scheelepriset. Andrew Wyllie säger att en utmärkelse av det här slaget är en stor ära och att han känner sig hedrad över att ha fått det. Samtidigt måste han tillstå att det också gör honom lite bekymrad.
– Det arbete som priset belönar utfördes ju inte bara för många år sen, utan också tillsammans med flera kolleger. Jag var medlem av en grupp, och jag påverkades av en mycket kreativ omgivning ? det var inte bara jag som utförde själva arbetet!
– Att få se hur ett helt forskningsfält uppstått och växt från nästan ingenting har varit en unik upplevelse. Här i Cambridge arbetar jag med fantastiska kolleger och studenter i en oerhört rik och stimulerande omgivning. Jag känner att jag blivit belönad tillräckligt.
_________________
Andrew Wyllie inleder Scheelesymposiet vid årets läkemedelskongress, måndag den 8 oktober kl 09.30, med en introduktion av apoptosbegreppet.