I slutet av september kom beskedet från europeiska läkemedelsmyndigheten EMA om att rosiglitazonläkemedlen Avandia och Avandamet som marknadsförs av Glaxosmithkline, GSK, ska dras tillbaka. Detta efter att en ny granskning visat att behandlingen är kopplad till en allt för hög förekomst av hjärninfarkt, hjärtsvikt, stroke och andra biverkningar. Indragningen av läkemedlen är tillfällig som det heter, eftersom slutgiltigt beslut fattas först av EU-kommissionen efter att den har tagit ställning till rekommendationen från EMA:s expertgrupp för humanläkemedel, CHMP.
I Sverige innebär beslutet att ungefär 4 000 patienter som idag medicinerar med Avandia och knappt 3 000 med Avandamet får diskutera andra behandlingsalternativ med sina läkare.
— Rosiglitazon godkändes från början som kombinationsbehandling och som en andra linjens behandling, det vill säga när andra mediciner inte haft önskad effekt. I de nya riktlinjerna för diabetesbehandling har rosiglitazonbehandling låg prioritet. Den är dyr och utan särskilt imponerande effekter. Och framförallt finns långtidseffekter som inte är gynnsamma, säger professor Claes-Göran Östenson vid kliniken för endokrinologi, metabolism och diabetes på Karolinska sjukhuset och som medverkat vid framtagningen av Socialstyrelsens nya riktlinjer.
Med facit i hand kan man konstatera att det som betraktades som så lovande när den nya läkemedelsklassen introducerades vid millennieskiftet, den breda effekten på metabolismen, senare blev det som skulle orsaka de kardiovaskulära biverkningarna. Glitazoner binder till och aktiverar PPAR-gammareceptorn som finns i fettceller, muskler och i levern och därigenom sänker blodsockret.
— PPAR-gammareceptorer finns på många olika typer av celler och när man stimulerar dem sätter man igång hundratals processer, inte bara de som leder till ökat sockerupptag. Bland annat påverkas fettupptaget, även om rosiglitazon och pioglitazon har olika effekter i fråga om effekten på blodfetterna.
Rosiglitazon höjer triglyceriderna och det dåliga kolesterolet, medan pioglitazon som finns i läkemedlet Actos från företaget Takeda har uppvisat klart bättre resultat vad gäller hjärtkärlrisker. Vissa data pekar på att det rent av kan ha strokeskyddande effekter.
— Samtidigt ska man minnas att pioglitazon också är under granskning av EMA just nu. Personligen tänker jag invänta de resultaten innan jag överväger att skriva ut den här typen av läkemedel, säger Claes-Göran Östenson.
Samma dag som EMA kom med sitt nya beslut om Avandia och andra rosiglitazonpreparat presenterade FDA sitt. FDA väljer en annan linje och låter preparaten vara kvar på marknaden men med skärpta förskrivningsregler. GSK får också bakläxa vad gäller den kardiovaskulära säkerheten och har uppmanats att tillsätta en ny expertgrupp för att gå igenom befintlig dokumentation. Därmed har de europeiska och amerikanska läkemedelsmyndigheterna än en gång kommit till olika slutsatser.
– Sannolikt är det en känsligare fråga för FDA att dra in rosiglitazon än det är för EMA. I USA är det en mycket stor patientgrupp som får Avandia, säger Claes-Göran Östenson.
I februari i år kom en rapport från amerikanska finansutskottet där GSK:s företagsledning kritiserades för att ha varit otydliga i fråga om Avandias studiereslutat. GSK har vid flera tillfällen försvarat sig genom att hänvisa till de studier där det inte går att se kopplingar mellan rosiglitazon och kardiovaskulär riskökning, utöver den som företaget redan pekat ut i egna studier. GSK menar att problemet snarare handlar om att förskrivarna måste bli bättre på att hitta rätt patienter till läkemedlet.
Redan inför godkännandet av rosiglitazon hördes kritiska röster inom de regulatoriska myndigheterna som ansåg att evidensen var för svag och riskerna inte tillräckligt utredda. Trots detta godkändes substansen men med uppmaningen till GSK att inkomma med uppföljningsstudier. Vilket resulterade i Studie 211 och RECORD-studien. RECORD som snabbt ådrog sig kritik för att vara alltför kort och dåligt designad – öppen och oblind. Några år senare snappade WHO upp signaler om att rosiglitazonrelaterade biverkningar blivit allt vanligare. 2006 presenterade GSK en metaanalys som bekräftade den ökade risken för kardiovaskulära biverkningar. EMA och FDA svarade med att skärpa förskrivningsreglerna men gick inte ut med information till patienterna, något som idag möter kritik framförallt i USA.
2007 publicerades den första studien som på allvar skulle vända framgång till motgång för Avandia. En metaanalys i NEJM, New England Journal of Medicine, visade att rosiglitazon var associerat med en mellan 28- och 33-procentig riskökning för hjärtinfarkt jämfört med placebo eller andra diabetesläkemedel. När detta blev känt i förskrivarkåren halverades försäljningen.
Sedan dess har även andra studier visat kopplingen mellan rosiglitazon och hjärt-kärl risker. De två senaste studierna publicerades i JAMA i somras. I början av september publicerade British Medical Journal en kritisk artikel om Avandias tioåriga historia på marknaden där en rad frågor ställs: Varför godkändes preparatet överhuvudtaget om studieresultaten var svaga? Förde GSK de regulatoriska myndigheterna bakom ljuset? Och vilken är egentligen en läkemedelsmyndighets primära uppgift: att värna om allmänhetens hälsa eller se till att läkarkåren får fler läkemedel att testa på befolkningen?
— Bristen på långtidsstudier är ett dilemma vi ofta står inför när det gäller godkännande av nya läkemedel. De flesta studier idag löper över en 26-veckors period, och sedan påbörjas långtidsstudier och observationsstudier som först efter flera år kan ge klara besked om läkemedlets säkerhet, säger Claes-Göran Östenson.
Vad kan indragandet av Avandia ha för konsekvenser för forskningsfältet?
— De första signalerna om problemen med glitazoner kom för flera år sedan. Jag känner till läkemedelsföretag som redan har lagt ner projekt till följd av detta. Min gissning är att glitazoner är ett dött spår för läkemedelsföretagen.
