Hos människan styrs den biologisk rytmen av en rad perioder som dygnet, månaderna och årstiderna. Den mest studerade rytmen är dygnet, även kallad cirkadisk rytm. Forskningen har visat att nästan alla människans fysiologiska och biokemiska variabler har en regelbunden daglig rytm. Många av dessa variabler som puls, mental och fysisk aktivitet, matsmältningsprocess och adrenalinnivåer i plasma har en topp under dagen och går långsammare under dygnets mörka timmar. Andra variabler som melatonin, tillväxthormon, kolesterolsyntes och könshormon har en topp på natten. Det finns också variabler som har en högsta nivå när man stiger upp på morgonen som hormonet kortisol eller när man går och lägger sig som immunförsvaret.
Det ökade medvetandet om sambandet mellan cirkadisk rytm, sjukdom och olika terapiers effekt har lett till utveckling av ett relativt nytt forskningsfält, kronofarmakologi. Denna kunskap kan leda till förbättrad terapi vid exempelvis cancer, astma och hjärtsjukdom genom att man ändrar på den tidpunkt när patienten tar sin medicin.
Farmakokinetik
och absorption påverkas
Dygnsrytmen kan troligen påverka alla faser i läkemedlets passage genom kroppen som absorption, distribution, metabolism och utsöndring. Detta påverkar naturligtvis både läkemedlets effekt och graden av biverkningar.
Många läkemedel har en fördröjd utsöndring när de administreras på kvällen jämfört med på morgonen. Det gäller till exempel teofyllin, terbutalin, cimetidin, omeprazol, digoxin, propranolol, nitrater och nifedipin. Den mekanism som huvudsakligen ligger bakom kan vara tid för tarmtömning och genomträngning från tarmen. Man vet att upptaget av ett läkemedel från tarmen beror på den cirkadiska rytmen av blodflödet till tarmen.
Hastigheten för utsöndringen av läkemedlet i urin beror på dygnsvariationer i njurfunktion, på tubulärfunktion och på passiv reabsorption beroende på pH i njurarna. Dessutom kan känsligheten för ett läkemedel i en vävnad visa tidsberoende variationer, troligen beroende på cirkadisk rytm på receptor nivå.
Alla dessa faktorer gör att den tidpunkt då läkemedlet administreras påverkar både farmakokinetik och läkemedelseffekt. Det gäller dock att skilja ut de kronofarmakologiska fenomen som är kliniskt betydelsefulla.
Cancerbehandling anpassas efter dygnsrytm
Kunskap om den cirkadiska rytmen påverkar i ökad utsträckning cancerbehandlingen. Det pågår mycket forskning för att fastställa metod och tid när läkemedlet ska administreras för att ge bäst effekt och minst biverkningar.
Kemoterapeutika som motverkar celldelning verkar vid ett särskilt stadium av celldelningscykeln. Hos cancerpatienter påverkas celldelningen i frisk vävnad av cirkadisk rytm, men inte i cancervävnaden där celler delar sig snabbt vid alla tider. Effekten av ett läkemedel kan därför ökas och toxiciteten minskas om det ges vid en tidpunkt när friska celler har mindre benägenhet att dela sig.
De toxiska effekterna av kemoterapi på njurfunktionen beror på att läkemedlet ackumuleras i njurarna. Därför är det också viktigt att hitta en tid på dygnet när urinclearance är optimal.
Den kliniska erfarenheten hittills tyder på att en noggrann tidsanpassning av läkemedelsadministreringen ? ofta genom att använda en serie programmerbara pumpar med var sin cirkadisk profil ? gör det möjligt att ge högre doser av läkemedel utan att därför öka biverkningarna.
Kortisolnivåer har betydelse
Personer med astma har ofta kraftigare attacker på kvällen och natten än på dagen. Det beror på att adrenalin- och kortisolnivåerna sjunker. Det är därför inte förvånande att det finns ett samband mellan effekt och tid på dygnet när man tar astmaläkemedlet.
Teofyllin var ett av de första läkemedel där dygnsvariationer i farmakokinetik rapporterades redan 1981. Ett 50-tal studier har sedan bekräftat att koncentrationen av teofyllin är lägre efter administrering på kvällen än på morgonen.
Kortisol är troligen också inblandad i dygnsvariationer vid reumatiod artrit där symtomen oftast är värre på morgonen. De låga plasmanivåerna av kortisol på kvällen leder efter en fördröjning på några timmar till ett ökat autoimmunsvar i lederna.
Personer med artros får i stället värre symtom mot slutet av dagen men det beror troligen på exogena orsaker.
För både cimetidin och omeprazol finns stora variationer i farmakokinetik under dygnet men det verkar inte påverka effekten av läkemedlen.
Kolesterolsyntesen sker på natten och därför rekommenderar man att statiner ska tas på kvällen som för simvastatin och pravastatin. Det gäller dock inte atorvastatin där företaget i studier har visat att det inte finns någon skillnad i kolesterolsänkning om det ges på morgonen eller kvällen. Man vet dock inte varför atorvastatin skiljer sig från andra statiner, det kan möjligen bero på längre halveringstid.
Sjukdomar har dygnsvariationer
En del sjukdomar visar avsevärda dagliga variationer antingen i förekomst eller svårighetsgrad på symtomen. Till exempel är cerebral stroke och hjärtattack vanligare mellan klockan sex på morgonen och mitt på dagen än under någon annan period under dygnet. Det beror på att sympatiskt muskeltonus ökar, blodtrycket ökar och den mekanism som bryter ner blodproppar är mindre aktiv.
Nästan alla grupper av kardiovaskulära läkemedel har dygnsvariationer i effekt, men variationer i farmakokinetik har endast rapporterats för ett mindre antal beta-blockerare och kalciumblockerare.
Samband med missbruk?
Forskning som syftar till att ta reda på vad som styr den cirkadiska rytmen hos djur och växter har varit full av överraskningar.
Forskare vid universitetet i Virginia har till exempel i försök på bananfluga slagit ut flera gener som kontrollerar bananflugornas biologiska klocka. De fann då att insekterna inte längre blev beroende av kokain. Eftersom samma gener styr vår biologiska klocka spekulerar forskarna i att upptäckten skulle kunna öka vår kunskap och förståelse för hur missbruk ska behandlas.
Riktlinjer saknas
Idag finns det inga krav på att göra studier på dygnsvariationer vid registrering av nya läkemedel.
? Det finns nämnt i olika typer av riktlinjer att det ska göras sådana studier innan godkännande, men inga uttalade krav, säger Thomas Salmonsson på Läkemedelsverket. Det är framför allt på kinetiksidan som det kan finnas skäl att titta på hur effekten varierar över dygnet. Det är en accepterad sanning att absorption och utsöndring kan vara olika om man tar ett läkemedel på morgonen eller kvällen. Men det är mycket varierande hur ofta det görs och företagen gräver inte så djupt i dessa frågor.