Läkemedelstorka

Läkemedelsindustrin pumpar årligen in uppemot 450 miljarder kronor ? vilket i runda tal motsvarar statsbudgeten för en medelstor centraleuropeisk stat ? i forskning och utveckling. Trots detta befinner sig antalet godkännanden av nya läkemedel på en historiskt låg nivå. Åren 1996 och 1997, då antalet nya preparat var som flest, framstår i backspegeln allt mer som en guldgrävartid.

? Nedgången i produktivitet är den mest dramatiska trenden inom läkemedelsindustrin just nu. Ordet ?blockbuster? hörs inte längre. Industrin har blivit offer för sin egen framgång. Jag ser inga tecken på att någon återhämtning kommer att ske inom den närmaste femårsperioden, säger Kjell Strandberg, professor i farmakoterapi och tidigare generaldirektör på Läkemedelsverket.

I USA hade till och med september i fjol 11 så kallade NCE:s (New Chemical Entities), molekyler som aldrig tidigare använts som läkemedel, godkänts under 2002 ? ett historiskt bottenrekord. År 1996 var siffran 53.

Antalet så kallade Priority new drugs, som erhållit förtur eftersom de anses vara stora genombrott eller livsnödvändiga, sjönk mellan 1997 och 2001 från 32 till 6.

Sinande ström

Trenden är densamma i Europa. År 2000 inlämnades 52 ansökningar om godkännande enligt den centrala proceduren till EMEA exklusive orphan drugs ? för 2002 beräknas siffran i skrivande stund landa på 19. De lägre intäkterna i form av avgifter från ansökande företag har gjort att EMEA nu tvingas begära ökade anslag från EU-kommissionen och höja ansökningsavgiften.

Strömmen av ansökningar till de nationella myndigheterna i Europa, exempelvis svenska Läkemedelsverket, har också sinat.

? Nedgången märks här också, men den innebär ingen brist på arbete. Ekonomiskt slår den inte heller igenom på samma snabba sätt som för EMEA. Vi har en större tröghet i systemet, säger Gunnar Alvan, generaldirektör på Läkemedelsverket.

På den nationella nivån har antalet ärenden minskat med 25 procent enligt Gunnar Alvan. Läkemedelsverket har också bibehållit sin position vad gäller andelen av de centrala uppdragen, även om volymen alltså är lägre än tidigare.

Siffrorna speglar en verklighet där andelen läkemedelsprojekt som överlever hela resan från upptäckt till klinisk praxis fallit dramatiskt. Antalet projekt har dock inte minskat, snarare har många av dem fallerat under den sena kliniska utvecklingen. Bara under en tremånadersperiod i höstas offentliggjordes fem spektakulära fas III-floppar (se ruta).

Enligt siffror från brittiska CMR International har 35 procent av alla nya läkemedel idag sitt ursprung hos mindre bioteknikföretag. Denna siffra är rekordhög och visar att den traditionella industriforskningen faktiskt går ännu sämre än vad de dystra siffrorna antyder.

? De små biotechföretagen har blivit viktiga leverantörer till storindustrin. Men industrin har missat mycket genom att gå in för tidigt i riskprojekt. Man börjar nu kräva att så kallade proof of concept-studier är genomförda, men problemet är att få riskkapitalister vågar satsa i biotechföretagens tidiga projekt. Detta har utvecklats till en moment 22-situation, säger Kjell Strandberg.

Vilka är då orsakerna till svackan? Något entydigt svar finns inte, men flera förklaringsmodeller cirkulerar inom och kring branschen.

EMEA:s chef Thomas Lönngren kallades nyligen till EU-parlamentet för att förklara utvecklingen. Enligt honom har företagsfusionerna, ?mega-mergers?, gjort att läkemedelsindustrin tappat fart; ett plus ett har än så länge i de flesta fall blivit mindre än två.

Han menade också att företagsekonomiska prioriteringar i kölvattnet av fusionerna styrt industrins satsningar mot ett litet antal kommersiella vinnarmolekyler.

Däremot avvisade han förklaringen att hårdare krav från EMEA skulle bidragit till utvecklingen.
? Industrin har ju varit delaktig i att ta fram de riktlinjer för godkännande som gäller idag, bland annat inom ramen för harmoniseringssamarbetet mellan Europa, USA och Japan, säger Martin Harvey Allchurch, presschef på EMEA i London.

I denna fråga finns delade meningar, men att hårdare myndighetskrav förklarar hela utvecklingen är tveksamt mot bakgrund av att nedgången inte bara gäller godkännanden utan också ansökningar.

FDA:s regelverk från 1992, Prescription Drug User Fee Act, syftade till att förenkla och snabba på godkännandeprocessen, men verkar åtminstone långsiktigt inte ha gett önskat resultat.

Myndigheten aviserade nyligen istället ökad försiktighet i sina utredningar på grund av det ökade antalet oplanerade läkemedelsindragningar som skett på senare år. Detta kan ha medfört att företagen nu vill ha mer på fötterna när de lämnar in en ansökan.

? Inom några terapiområden kräver man nu mer kliniskt relevanta endpoints, till exempel inom cancer där man vill se en effekt på överlevnad och inte bara tumörstorlek som tidigare. Men att kraven blivit hårdare generellt är något som ofta används som bortförklaring, säger Kjell Strandberg.

Argumentet att industrins omställning till nya bioteknologiska utvecklingsmetoder tar tid, och att resultaten av denna omställning bara är en tidsfråga, börjar bli ihåligt. Kombinatorisk kemi och så kallad high throughput screening (HTS), två av de moderna huvudspåren i den prekliniska läkemedelsutvecklingen, har tillämpats sedan början av 1990-talet. Delförklaringar till nedgången får idag sökas bland bristerna i dessa metoder, snarare än i omställningen i sig.

En annan förklaring är de skenande kostnaderna för kliniska prövningar. Det har blivit allt svårare och mer tidskrävande att rekrytera patienter till de omfattande programmen, speciellt vad gäller kroniska och degenerativa sjukdomar.
? Trycket på företagen att snabbt pressa in kandidater i kliniska program har ökat. Ibland har det gått för fort, exempelvis vad gäller fastställandet av dosering. Istället för kortare utvecklingstider har man fått fler misslyckanden, säger Kjell Strandberg.

Andra, knappast heltäckande delförklaringar som anförts i diskussionen är att mättnad råder inom breda och läkemedelsrika indikationsområden som hypertoni, eller att det tidiga 1990-talets lågkonjunktur avspeglas i en svacka en produktionscykel senare, det vill säga idag.

Sällan höjdare

Allt är förstås inte beckmörkt. Utvecklingen av särläkemedel, orphan drugs, mot ovanliga sjukdomar har tagit fart och står nu för nästan 40 procent av ansökningarna om godkännande till EMEA (se LMV 4/02).
Dessutom har industrin trots allt producerat innovativa nya läkemedel mot sjukdomar som reumatoid artrit och multipel skleros på senare år. Om nedgången bara handlar om minskad kvantitet, färre me too-preparat, snarare än en nedgång i reella innovationer är det kanske ingen större fara å färde.
? Nedgången gäller definitivt me too-preparaten. Minskningen är något mindre vad gäller riktiga innovationer, säger Kjell Strandberg.

? Det har kommit en del nya läkemedel inom områden där det inte funnits någon behandling. Men det handlar sällan om höjdarpreparat i klass med omeprazol eller statinerna. Istället är det ofta medel i stil med memantin (Ebixa, se LMV 4/02) mot Alzheimers sjukdom, ett preparat som överhuvudtaget inte klarade ribban för godkännande i USA.

Läkemedelsindustrin har i viss mån lyckats dölja produkttorkan bakom hårt och kreativt marknadsförda omformuleringar, kombinationspreparat, framrenade enantiomerer och aktiva metaboliter ? alla med begränsat reellt innovationsvärde. Utåt, gentemot patienter, förskrivare och aktiemarknader, har det därför inte alltid framstått som att det råder någon större nyhetsbrist.

När innovationerna tryter måste förstås, enligt företagsekonomins fundamenta, marknadsföringen öka för de fåtaliga guldäggen liksom de relativt mediokra uppgraderingarna av äldre läkemedel.

Detta har också gett resultat ? ?big pharmas? har lyckats med konststycket att vara pålitliga vinstmaskiner på börserna världen runt, även i tider av innovationsbrist, prisreglering, parallellimport och patentutgångar.

Slutnotan för industrins svaga produktivitet ? och dess dyra marknadsföring ? delas i slutändan av patienter, försäkringssystem och samhälle.