Blodkärlsbildning, eller angiogenes, är ett av de hetaste områdena för forskning kring elakartade solida cancertumörer i dag. Åtskilliga forskargrupper vid universitet och högskolor, varav flera i Sverige, och inom läkemedelsföretag världen över lägger ner stor kraft och stora ekonomiska resurser inom området.
Vid sidan av den humanitära? att skydda patienter från lidande och en för tidig död orsakad av cancer, är ekonomin självfallet en viktig drivkraft. Potentialen för ett nytt effektivt läkemedel mot cancer är enorm, inte minst mot bakgrund av den teoretiska möjligheten att hitta ett medel som slår mot en process som är densamma i många olika tumörtyper.
Forskare har identifierat ämnen som stimulerar bildningen av nya blodkärl och sådana som motverkar angiogenesen.
I en ?vilande? tumör råder en komplicerad balans mellan ämnen som stimulerar och de som inhiberar angiogenesen. Forskarna är intresserade av vad det är som sätter denna balans ur spel, vad som slår om strömbrytaren, ?the angiogenic switch?.
? Det långsiktiga syftet är att hitta läkemedel som bromsar och kontrollerar tumörerna. Det finns flera lovande substanser som för närvarande testas i djurförsök och i kliniska prövningar runt om i världen, säger Lars Holmgren, forskare vid Mikrobiologiskt och tumörbiologiskt centrum, Karolinska institutet i Solna.
Målinriktad terapi
Behandling av cancertumörer inriktas vanligen direkt på tumören. Man skär bort tumörvävnad, man bestrålar den och försöker så målinriktat som möjligt att utsätta den för cytostatika eller hormoner. Allt syftar till att begränsa eller minska själva tumörens skadliga effekter på patienten.
En konsekvens av dessa strategier är att de metoder som utvecklas blir så snäva som möjligt ? allt för att minska effekten av behandlingen på omgivande frisk vävnad.
Men i angiogenesforskning har man vänt upp och ner på begreppen. Här ?struntar? man i själva tumören utan inriktar sig i stället på en vital faktor i frisk vävnad, angiogenesen, det vill säga bildning av nya blodkärl.
I dag vet vi att blodkärlsbildning är en förutsättning för att en liten, fåcellig, tumör ska kunna växa. Utan syre och näring framtransporterad av blodet förblir tumören liten och ger inga symtom. Utan nya blodkärl förmår tumören inte att växa vidare när den nått en omkrets av några få millimeter, säger Lars Holmgren.
Lars Holmgrens avhandling från 1991 utredde tillväxtfaktorns PDGF (från trombocyter) betydelse i moderkakans utveckling.
? Moderkakans sätt att tillväxa påminner faktiskt om en tumörs. Den kan växa snabbt, är förknippad med angiogenes, tränger in i en annan vävnad och accepteras av immunsystemet, säger han.
Utan blod ingen tumörtillväxt
Sedan länge har det varit känt att metastaser ibland tillväxer snabbt och dramatiskt efter det att primärtumören tagits bort. Så kan ske trots att man före det att primärtumören behandlades inte kunde registrera några dottersvulster. De var för små för att kunna upptäckas med tillgänglig diagnostik.
I början av 1970-talet presenterade Judah Folkman i Boston sin hypotes att det finns samband mellan angiogenes och tumörers tillväxt. Folkman och medarbetarna runt honom räknas bland de främsta i forskning om angiogenes och tumörtillväxt. Lars Holmgren har tidigare i 2,5 år arbetat på Folkmans laboratorium.
I Boston tittade Lars Holmgren och hans kollegor på vad som hände om man tog bort en inducerad tumör på möss, eller lät den vara kvar.
? Så länge primärtumören fanns kvar förblev metastaserna i muslungorna små. Men de tillväxte snabbt när primärtumören togs bort. Vi såg en snabb tillväxt av blodkärl till metastaserna i möss redan några dagar efter det att tumören opererats bort, säger Lars Holmgren.
Studierna visade också att det fanns en faktor som cirkulerade i muskroppen och som hämmade angiogenesen. I försök hämmade serum och urin, från möss med tumören kvar, celldelningen i odlade blodkärls endotel. När samma vätskor togs från möss där tumören opererats bort fortsatte celldelningen däremot.
Senare renframställdes substansen som ledde till denna effekt. Det var en del av det kroppsegna proteinet plasminogen och kallades angiostatin. Senare isolerade forskare ur Folkmans grupp med Michael O?Reilly i spetsen en molekyl, endostatin, med stark hämmande effekt på blodkärlsbildning. Denna renframställdes från en tumörtyp i blodkärl.
Apoptos kritisk faktor
Ett intressant fynd i Lars Holmgrens forskning var att celldelningstakten var densamma i snabbväxande metastaserna och de ?vilande?. I de senare rådde en balans mellan nybildning av celler och celldöd (apoptos). Men när nya kärl växte in i metastasen sjönk antalet celler som dog. Balansen var rubbad och tumören tillväxte.
Ett mål för läkemedelsutveckling är att återställa balansen. Av olika faktorer som stimulerar blodkärlsbildningen är VEGF-A(vaskulär endotelial tillväxtfaktor) den mest specifika. I djurförsök med embryon har man orsakat så kraftiga skador att embryot dör om man halverar halten VEGF-A.
En väg att utveckla läkemedel är antikroppar mot tillväxtfaktorn. En annan är att hitta lågmolekylära ämnen som blockerar den receptor som VEGF binder till i blodkärlsendotel.
? Här gäller det att hitta det terapeutiska fönstret, det vill säga den nivå där blockeraren tillräckligt effektivt konkurrerar ut VEGF. Samtidigt får man inte ligga så högt att man stör blodkärlen i frisk vävnad, säger Lars Holmgren.
En stor fördel med läkemedel som påverkar angiogenesen är att de inte attackerar själva tumören. Ett vanligt problem med cytostatika är att tumören ganska snabbt utvecklar resistens för medlet. Därför måste man ha andra cytostatika att ta till.
Eftersom antiangiogenesmedel inte angriper tumörvävnad utan normala celler utvecklas ingen resistens.
? Detta har också belagts för TNP470 (en angiogenesinhibitor som är i klinisk prövning) och för endostatin vid behandling som pågått i flera månader, säger Lars Holmgren.
Utebliven resistens är ett viktigt krav eftersom behandling som hämmar blodkärlsutveckling hos metastaser måste vara långvarig. Upphör medicineringen kan de slumrande småtumörerna snabbt tillväxa.
Antiangiogenesmedel har även en annan fördel, åtminstone i teorin. De saknar biverkningar.