Remicade (infliximab) är en monoklonal antikropp mot TNF-alfa som består till 75 procent av den konstanta delen av det humana immunoglobulinet IgG1 och till 25 procent av antikropp mot TNF-alfa från mus. Den monoklonala antikroppen är framtagen av det amerikanska företaget Centocor och har varit godkänd i USA för behandling av den inflammatoriska tarmsjukdomen Crohns sjukdom sedan i augusti förra året. I slutet av januari i år ansökte Centocor även om att få indikationen reumatoid artrit godkänd hos det amerikanska läkemedelsverket FDA.
Gången kommer att vara densamma i Europa, berättar Helena Nyrén, nordisk produktchef för Remicade på Schering-Plough som kommer att marknadsföra läkemedlet i de flesta länder utanför USA.
? Vi har ansökt om godkännande på indikationen Crohns sjukdom i hela EU och hoppas på ett godkännande till sommaren, säger hon. Efter ett första godkännande av Remicade i EU kommer vi att lämna in en ansökan om att även få indikationen reumatoid artrit godkänd, något som vi förhoppningsvis kan få på tre månader.
Enbrel enbart på reumatiod artrit
Det andra TNF-alfa-läkemedlet som förväntas godkännas i EU under 1999 är Enbrel (etanercept) från Immunex, ett dotterbolag till det stora American Home Products. Det är två TNF-alfa-receptorer som är sammansatta med det humana immunoglobulinet IgG1 och bildar på det viset ett lösligt receptorkomplex. Läkemedlet tillverkas genom rekombinant DNA-teknik.
Enbrel godkändes i USA i november förra året på indikationen reumatoid artrit och samma månad ansökte Immunex om godkännande för indikationen juvenil reumatoid artrit, för behandling av barn mellan 4 och 17 år.
Precis som Remicade går Enbrel via den centrala proceduren i det europeiska godkännandesystemet och förväntas godkännas i hela EU i slutet av året.
? Vi har lämnat in en ansökan för behandlingsresistent reumatoid artrit på vuxna, säger Siv Eriksson, medicinsk chef på Wyeth-Lederle, det dotterbolag i American Home Productkoncernen som ska sköta marknadsföringen i Europa. Vi hoppas på ett godkännande i slutet av 1999 och räknar med att börja lanseringen under januari år 2000.
Indikationen juvenil reumatoid artrit kommer att bli aktuell även i Europa, men enligt Siv Eriksson, måste man dock komplettera de amerikanska studierna med ytterligare kliniska prövningar i Europa innan indikationen kan godkännas här. Däremot kan det dröja innan Enbrel blir godkänt för behandling av Crohns sjukdom.
? Det pågår någon enstaka studie på Enbrel vid Crohns sjukdom, säger Siv Eriksson, men det är inte aktuellt att ansöka om den indikationen i nuläget.
Samma verkningsmekanism
Trots att det är två helt olika läkemedel har den monoklonala antikroppen Remicade och den lösliga receptorn Enbrel precis samma principiella verkningsmekanism. De binder selektivt till både lösligt och membranbundet TNF-alfa och förhindrar därmed cytokinen från att binda till TNF-alfa-receptorer på makrofagerna och granulocyterna. Därigenom förhindras den inflammatoriska kaskad som TNF-alfa annars ger upphov till.
Det finns naturligtvis små skillnader i de båda läkemedlens egenskaper som att den monoklonala antikroppen Remicade bara kan binda en TNF-alfa-molekyl, medan den lösliga receptorn Enbrel kan binda två. Enbrel binder även till TNF-beta, en närbesläktad inflammatorisk komponent som frisätts från T-celler, vilket inte Remicade gör. Det är dock oklart om dessa skillnader överhuvud taget har någon klinisk betydelse.
? När det gäller reumatoid artrit spelar det troligen ingen roll eftersom TNF-beta sannolikt inte har någon betydelse vid sjukdomen, säger Anders Harju, överläkare i reumatologi vid Karolinska sjukhuset och en av de som håller på med kliniska prövningar av Enbrel i Sverige.
Skillnader i administreringssätt
Den monoklonala antikroppen Remicade består till 25 procent av musantikropp och detta har resulterat i en utveckling av anti-antikroppar mot Remicade hos patienter som fått upprepade doser av preparatet. En antikroppsbildning är något som avsevärt skulle begränsa användbarheten av Remicade, men vid samtidig administrering av lågdos metotrexat hämmas den immunologiska reaktionen och antikroppsbildningen uteblir. Detta innebär ändå en begränsning för Remicade menar Ronald van Vollenhoven, reumatolog vid Karolinska sjukhuset som har erfarenhet från kliniska prövningar av båda preparaten.
? Det finns patienter som av olika anledningar inte kan ta metotrexat och för dessa blir Enbrel det enda alternativet, säger han.
Remarkabla effekter vid reumatoid artrit
De publicerade kliniska studier som beskriver Remicade och Enbrel på de nu aktuella indikationerna är fortfarande ganska få och den enda indikation där man riktigt kan jämföra de två läkemedlen är vid reumatoid artrit hos patienter som inte svarat på traditionell behandling.
Studierna visar att de båda läkemedlen har en tämligen jämförbar effekt där mellan 30 och 40 procent av de tidigare behandlingsresistenta patienterna efter cirka åtta veckors behandling får en förbättring av sin sjukdom på 50 procent enligt kriterier fastställda av ?American College of Reumatology?, patienterna uppnår ACR 50% respons. Visserligen visar studierna att så många som 50 till 70 procent av patienterna uppvisar förbättringar enligt ACR 20% respons, d v s en 20-procentig förbättring, men det är inte ett relevant mått menar Ronald van Vollenhoven.
? Nej, ACR 20% respons är inte en tillräckligt stor förbättring för att patienten ska märka någon större skillnad, säger han. Däremot innebär ACR 50% respons en betydelsefull förbättring för patienten och ACR 70% respons motsvarar en förbättring som helt enkelt inte uppträder spontant. Att dessa preparat kan ge en 50-70-procentig förbättring på så kort tid är att betrakta som mycket bra.
En mycket påtaglig effekt som ofta kommer bort i de kliniska studierna är de nya behandlingarnas påverkan på patienternas trötthet. Patienter med reumatoid artrit upplever många gånger en enorm trötthet som beror på TNF-alfas effekter i CNS.
? Höga halter av TNF-alfa ger en diffus trötthet som kan vara mycket besvärlig för dessa patienter, säger Anders Harju. Patienterna berättar ofta själva att den minskade tröttheten är det de snabbast och tydligast märker av behandlingen.
Första stegen i en ny era
Det är alltså ingen tvekan om att de kommande läkemedlen ses som rejäla framsteg inom både reumatologin och gastroenterologin. ?En ny era har inletts?, ?ett genombrott i behandlingen? är omdömen som fällts. Samtidigt som man vare sig inom reumatologin eller gastroenterologin tror att anti-TNF-alfa-behandling är den slutgiltiga lösningen för patienterna.
? Detta är första steget i en lång process och dessa läkemedel är absolut inte de slutgiltiga lösningarna, det finns en hel mängd alternativ att utforska efter detta, säger Ronald van Vollenhoven. Dessutom är det kliniska svaret fördelat på ett ganska märkligt sätt. 70?80 procent av patienterna svarar väl medan de andra inte svarar alls ? det finns inga däremellan. Detta säger mig att vi inte har förstått sjukdomen eller sjukdomsprocessen helt och hållet ännu.
Och han får medhåll av Tryggve Ljung, gastroenterolog på Karolinska sjukhuset och ansvarig för de kliniska studierna av Remicade på patienter med Crohns sjukdom.
? TNF-alfa är tveklöst en viktig komponent i förloppet vid Crohns sjukdom och behandlingen har visat sig ge en effekt på upp till 80 procent av patienterna, men det är fortfarande 20 procent som inte svarar, säger han.
Komplicerat dos-effektsamband vid Crohns
Det är bara Remicade som är undersökt kliniskt för behandling av Crohns sjukdom och behandlingen har visat sig ha ett komplicerat dos-effektsamband. Vid den första, öppna, dosstudien 1996 gav man Remicade 1, 5, 10 och 20 mg per kg kroppsvikt i en engångsinfusion till fem patienter i varje grupp. Hela 90 procent hade svarat på behandlingen efter fyra veckor, medan man efter 12 veckor kunde konstatera att 1 mg per kg kroppsvikt var en alltför låg dos. Mellan de övriga tre dosnivåerna fanns det dock inget klart dos-effektsamband.
Den första dubbelblinda, placebo-kontrollerade studien utfördes 1997 på 108 behandlingsresistenta patienter med medelsvår till svår Crohns sjukdom som fick Remicade 5, 10 respektive 20 mg per kg kroppsvikt som engångsinfusion. Efter fyra veckor hade 81 procent av patienterna som fick 5 mg/kg svarat på behandlingen medan betydligt färre ? 50 respektive 64 procent av patienterna som fick 10 respektive 20 mg/kg ? hade svarat. D v s den lägsta dosen hade den bästa effekten och den högsta dosen hade den näst bästa effekten.
Ytterligare dos-effektstudier är dock inte aktuella från Schering-Plough och Centocors sida eftersom man menar att man redan har funnit den optimala dosen.
? Vi har inte några dos-effektstudier på gång, säger Helena Nyrén på Schering-Plough. 5 mg/kg är ju den dos som visat sig vara effektivast i de studier som gjorts.
För hela en tredjedel av de behandlade patienterna (samtliga doser) var effekterna så goda att sjukdomen gick i remission efter fyra veckor, att jämföra med fyra procent i placebo-gruppen.
Vid behandling av Crohns-patienter med fistlar har man i en studie på 94 patienter visat att infusion av 5 mg/kg Remicade i tre omgångar med två respektive fyra veckors mellanrum mycket snabbt läkte ut över hälften av fistlarna hos mer än två tredjedelar av patienterna. Den högre dosen 10 mg/kg visade sig även här ge ett sämre resultat.
? Även om så många som 80 procent av patienterna svarar enligt studiekriterierna, som innebär en sänkning på mer än 70 poäng av ?Crohn?s Disease Activity Index?, så är den stora vinsten att mer än hälften av patienterna blir helt besvärsfria, d v s når CDAI under 150, så snabbt, säger Tryggve Ljung.
Han menar också att det sannolikt bara är en tidsfråga innan den lösliga receptorn Enbrel också blir godkänd för behandling av Crohns sjukdom.
? Jag kan inte tänka mig att det skulle vara någon skillnad mellan dessa båda preparat, de har ju precis samma mekanism, säger han.
Nära det ideala läkemedlet
När det gäller biverkningar har förvånansvärt få allvarliga sådana noterats i de kliniska studierna med tanke på läkemedlens potens och dess drastiska effekter.
För Remicade har man sett en något ökad frekvens av allmänna biverkningar som huvudvärk, diarré, utslag och hosta. Dessutom en något förhöjd risk att drabbas av övre luftvägsinfektion.
Den enda biverkan som, vid behandling med Enbrel, uppträder signifikant oftare än vid placebo är lokala reaktioner vid injektionsstället som rodnad, klåda, smärta och svullnad.
Sammantaget visar alltså den kliniska dokumentationen att anti-TNF-alfa-behandling uppnår synnerligen goda resultat på en stor andel av de tidigare behandlingsresistenta patienterna med reumatoid artrit eller Crohns sjukdom utan att behandlingen är behäftad med några allvarligare biverkningar.