På alla celler finns transportproteiner som hjälper till att transportera bland annat läkemedel över cellmembranet; både in i och ut ur cellen. Liksom alla andra biologiska molekyler kan dessa membrantransportörer se olika ut mellan genetiskt olika människor, och därigenom påverka läkemedels upptag och effekt.
Den 10 november mottar Kathleen Giacomini Apotekarsocietetens Scheelepris vid ett symposium i Uppsala. Hon får priset för sitt banbrytande arbete med läkemedelstransportörers farmakogenetik, speciellt inom områdena diabetes och onkologi. Hon har visat att det har en betydande inverkan på både upptäckt och utveckling av nya läkemedel. Det kan också förklara varför olika människor kan svara olika på samma behandling.
– Jag hade inte förväntat mig priset eller var förberedd på det utan blev chockad. Och naturligtvis väldigt glad, speciellt när jag såg att min gamla mentor, Gerhard Levy, fick priset 1990.
Hur fungerar membrantransportörer?
– De fungerar som grindvakt genom att de transporterar den aktiva substansen in och ut ur celler, i rätt vävnad. Sen kan de själva fungera som mål för behandlingen, till exempel blockerar SSRI-läkemedlen återupptaget genom att binda till serotonin-transportproteinet som återför serotonin till cellen. Vi har också sett att när cancerceller muterar, och blir mindre känsliga för läkemedel, ökar ofta membrantransportörernas benägenhet att pumpa läkemedel ut ur cellen.
– Därigenom är de väldigt intressanta för forskare inom läkemedelsutveckling.
Hur mycket vet vi egentligen om dem?
– Ganska lite. Jag håller en föreläsning varje år där jag pratar om de här proteinfamiljerna. Förra året kände vi till 48, i år är det 51 och de närmaste åren hittar vi nog några till. Vi lär oss något nytt varje år, bland annat genom kartläggningen av andra arters DNA.
– Bara inom de områden där jag arbetar, diabetes och onkologi, finns det cirka 400 olika membrantransportörer. Ungefär 20 procent av dem kallar vi »orphan transporters« eftersom vi vet ännu mindre om dem; vi känner knappt till deras struktur, funktion, hur de öppnar och stänger, aktiveras, hämmas, hur de regleras med mera.
Hur påverkar de genetiska variationerna hur patienten svarar på en behandling?
– Transportproteinerna påverkar läkemedels effekt genom att de är med och styr absorption och elimination, inlagring i fettväv och att de själva kan vara mål för en behandling. Genetiska variationer i transportproteiner kan därmed ge sämre eller ingen effekt alls, beroende på hur mycket läkemedel som transporteras in i cellen.
– Vi fann till exempel en genetisk variation i en transportör för metformin som bara finns hos 15 procent av den afroamerikanska populationen. Vi håller på med en studie för att klarlägga om de svarar annorlunda när de får läkemedel också. Det illustrerar på ett bra sätt att vi måste screena för de vanligaste etniska skillnaderna för att hitta dem som kan behöva en dosjustering av sina läkemedel för att få effekt.
Ska man testa detta när nya läkemedel forskas fram?
– Ja, de vanliga kända variationerna måste undersökas under utvecklingens gång, eftersom det påverkar effekt och toxicitet. Om du till exempel tar fram ett nytt läkemedel som interagerar med en speciell transportör i levern, som vi vet är polymorfistisk eller har en vanlig genvariation, så måste det studeras.
– Genom vår forskning vet vi idag att ett läkemedel kan ha bara en transportör, medan ett annat läkemedel kan ha flera. Metformin har till exempel en transportör som dominerar i hepatocyterna i levern, medan det i njurarna finns tre stycken som uttrycks lika starkt.
Bör man testa patienter för att hitta de viktigaste variationerna?
– Ja, det tycker jag. Det finns till exempel ett test för OATP-transportörer, som är kopplat till muskeltoxicitet vid statinbehandling, rhabdomyolys. Men det används inte rutinmässigt i klinisk praxis. Läkarna vet ännu inte om de ska halvera dosen, monitorera patienten eller göra något annat om patienten har en genetisk variation och löper ökad risk för denna biverkan.
Vem ska ha tillgång till resultaten från genetiska tester?
– Om det handlar om test för att ta reda på om genetiska skillnader är orsaken till utebliven effekt av en behandling bör sjukvården och patienten ha tillgång till det. I övrigt måste patienten själv ha tillgång till och bestämma vem som får det, till exempel arbetsgivare och försäkringsbolag.
Och vem ska betala för det?
– Det är som vilket annat test som helst, om det är medicinskt motiverat att ta testet ska sjukvården betala för det. Annars ska patienten själv betala.
