PD1- och PD-L1-hämmare är Nobelprisvinnande immunterapier som gör att kroppens immunsystem bättre kan attackera cancerceller. Ett flertal sådana läkemedel finns på marknaden, nya godkänns vartefter och nya indikationer tillkommer för de redan godkända. Immunterapierna används vid många olika cancerformer när andra behandlingar inte hjälper och har medfört en betydelsefull ökning av överlevnaden för patienter som tidigare saknade behandlingsalternativ.
Men en baksida är att bara en del av patienterna svarar på behandlingen, medan andra inte får någon effekt av immunterapin och därmed utsätts för biverkningsrisker i onödan. Nu visar preklinisk forskning vad det dåliga behandlingssvaret hos vissa patienter kan bero på – och hur deras behandlingssvar skulle kunna förbättras med hjälp av en kombinationsbehandling.
Analyserade vävnadsprover
Studien, som har publicerats i Nature Cancer, gjordes av forskare vid University of California Jonsson comprehensive cancer center och finansierades av bland andra National institute of health, NIH, i USA.
Forskarna använde bland annat vävnadsprover från tumörer hos 41 patienter med långt framskridet malignt melanom som fått behandling med någon av PD1-hämmarna pembrolizumab och nivolumab. De analyserade tumörvävnaden med hjälp av RNA-sekvensering. Analyserna visade att de tumörer som inte svarat på immunterapin uttryckte högre nivåer av proteinet PAK4 än de tumörer som svarat. Forskarna antog därför att PAK4 hade en viktig roll i de mekanismer som motverkar immunterapi.
PAK4-genen är en så kallad onkogen som är kopplad till bland annat tumörutveckling vid cancer. I den aktuella studien såg forskarna att PAK4 också kunde kopplas till att immunceller inte kunde ta sig in i tumören för att angripa tumörceller. Tidigare forskning har visat att just detta, att immunförsvarets T-celler inte kan ta sig in i tumören, är en vanlig orsak i de fall då PD1-hämmare inte har effekt på en tumör.
”Nästa steg framåt”
I nästa steg prövade forskarna att blockera PAK4-genen. De gjorde det dels med hjälp av en läkemedelssubstans och dels med genredigeringstekniken Crispr-Cas9.
PAK4-blockad visade sig i båda fallen vara ett effektivt sätt att göra tumörerna känsliga för PD1-hämmare.
– Kombinationsbehandlingar där PD1-hämmare ges tillsammans med PAK4-blockad är nästa steg framåt i vårt arbete för att få immunterapi att fungera bättre för fler patienter, sade professor Antoni Ribas, studiens seniorförfattare, i samband med publiceringen.
Den läkemedelssubstans, betecknad KPT-9274, som användes för PAK4-blockad har tidigare testats hos patienter i en klinisk fas I-studie. Nu planerar forskarna en klinisk studie där denna substans kombineras med en PD1-hämmare.
