I vilka färger ska man måla situationen för de hivpositiva i Sverige anno 1998?
Antagligen vore såväl becksvarta som överdrivet ljusa nyanser lika missvisande. Kliniker och epidemiologer har svårt att enas om hur man ska värdera den nya kombinationsbehandlingen, i Nature Medicines oktobernummer 1997 beskrivs den av olika bedömare omväxlande som ?långt ifrån en terapeutisk succé? och ?en effektiv behandling som lett till en extraordinär minskning av dödsfallen i aids?. Många av patienterna är förstås också osäkra på hur mycket de ska våga hoppas den här gången. Walter Heidkampf, hivpositiv och ordförande i Posithiva Gruppen beskriver i tidskriften Hiv-aktuellt sitt liv med läkemedlen som en tillvaro mellan illamående, hopp och förtvivlan.
Lovande men inte lekande lätt
Lars Moberg, infektionsläkare på Huddinge sjukhus, aktiv i Noaks Ark och föreningen Läkare mot aids, ser inte marken under hivpatienternas fötter som speciellt stabil.
? Många har fått för sig att de hivsmittade som fått behandling står på fast mark nu, eller till och med på hälleberget, men så är det verkligen inte. Man kan säga att de befinner sig på drivande isflak som sakta sjunker. Men isen har blivit tjockare på senare år och man kan verkligen tala om ett genombrott i hivbehandlingen.
? Bakom genombrottet ligger förutom proteashämmarna kunskapen att hundratals miljoner virus bildas varje dag. Det sker även under det vi förut trodde var sjukdomens latensperiod, säger Lars Moberg.
? Den stora mängden virus ger en hög mutationsfrekvens, vilket leder till stor risk för resistens mot läkemedel. Det har gett oss insikten att all hivbehandling måste bestå av flera läkemedel som kombineras.
Det genombrott Lars Moberg beskriver har också blivit synligt i hiv- och aidsstatistiken (se figur). Även om antalet upptäckta fall av hiv ligger kvar på en ganska konstant nivå, omkring fem hivpositiva upptäcks varje vecka i Sverige, så har antalet nya aidspatienter och dödsfallen i aids blivit markant färre. Tendensen är densamma i USA och i många andra länder i västvärlden.
Rekordsnabbt godkännade
Proteashämmarna, den grupp antivirala läkemedel som av tidskriften Science utsågs till 1996 års största medicinska framgång, måste alltså få en stor del av äran för behandlingsframgångarna. Framställningen av dessa läkemedel startade redan 1991, men förhoppningarna tog ordentlig fart först sommaren 1996 när några banbrytande studier presenterades vid den internationella kongressen i Vancouver. En av studierna visade överraskande att över 80 procent av de behandlade efter ett års trippelterapi med två av de etablerade nukleosidanalogerna, AZT (Retrovir) och 3TC (Epivir), plus proteashämmaren indinavir, hade virusnivåer i blodet under detektionsgränsen. Under hösten 1996 EU-godkändes tre proteashämmare, saquinavir (Invirase), ritonavir (Norvir) och indinavir (Crixivan) efter rekordkort handläggningstid.
Ingen bot
Att trippelterapi där en proteashämmare ingår sänker dödligheten i aids jämfört med tidigare behandlingsstrategier har visats i flera studier. Som exempel kan nämnas den stora amerikanska ACTG 320-studien, där trippelterapi (AZT, 3TC och indinavir) jämfördes med dubbelterapi (AZT, 3TC). Studien fick avbrytas i förtid i april 1997, tillägget av en proteashämmare medförde omkring 50 procent färre dödsfall i aids.
Hos de flesta som får trippelterapi med proteashämmare trycks virusnivåerna ner under de känsligaste mätmetodernas detektionsnivå. Men någon hundraprocentig ?bot? rör det sig inte om. Även om i princip allt fritt virus fort elimineras från kroppen, finns en liten andel latent infekterade celler kvar som försvinner mycket långsamt. Studier pågår dock där man genom tidigt insättande av läkemedel och optimal behandling försöker minimera dessa, och i det närmaste utrota hiv-viruset.
Osäkra långtidseffekter
Eftersom kombinationer med proteashämmare bara använts i några år, är det osäkert vilka effekter behandlingen kan medföra på lång sikt.
? En gång kan man kanske klara omställningen från att ha räknat med att dö i aids till att börja tro på livet. Men om dagens behandling inte håller på lång sikt måste patienterna kanske ställa om en gång till, och det vore förödande, säger Lars Moberg.
Mot denna bakgrund är det lättare att förstå den skepsis som många hivpatienter känner inför den nya behandlingen. Dessutom är doseringsregimerna krångliga, mängder av kapslar och tabletter, ibland upp till 30 stycken, ska tas dagligen vid bestämda tidpunkter, med eller utan mat. I USA marknadsförs numera doseringsaskar med inbyggda väckarklockor avsedda för hivpatienter. En mer konstruktiv lösning kan kanske vara fasta kombinationstabletter. I vår kommer den första i Sverige på indikationen hiv, Combivir (AZT + 3TC).
Vissa av läkemedelsföretagen satsar också på att förbättra sina hivläkemedel, Roche har till exempel nyligen tagit fram en förbättrad formulering av saquinavir (Fortovase) och MSD genomför studier där indinavir tas två gånger om dagen istället för tre. Lars Moberg tycker ändå att det borde satsas mer på att göra det lättare för patienterna.
? Mycket mer forskningspengar borde satsas på att få fram behandlingsregimer som är möjliga att följa under lång tid. Det är verkligen ingen lyxforskning.
Mental kullerbytta
Lars Moberg tror att hivpatienternas behandlingsföljsamhet kan vara något högre än andra patientgruppers, på grund av sjukdomens livshotande karaktär. Men långt ifrån alla som teoretiskt sett skulle kunna använda medicinerna gör det.
? Många hivsmittade missbrukare klarar inte att ta medicinerna efter det krävande schemat, säger Peder Allin på Aidsjouren.
Att vissa dessutom frivilligt avstår helt från behandlingen kan vara svårt att förstå för utomstående. Men efter den ?mentala kullerbyttan?, omställningen från att ha varit dödsdömd till att plötsligt få leva, kommer förstås frågan om vilket liv det är man återvänder till. Man är ju fortfarande smittad, i många fall säkert också stämplad. Walter Heidkampf uttrycker detta drastiskt i en essä i Hiv-aktuellt: ?Om det är livskvalitet att kanske i tjugo år till leva med att ses som en potentiell smitthärd, möta avståndstagande i nya relationer eller när jag söker arbete, vet jag inte om jag orkar vara med?.
Diabetogen effekt
Allvarliga biverkningar kan förstås också vara en orsak till bristande behandlingsföljsamhet. En karakteristisk biverkning för indinavir är njursten, som drabbar cirka fyra procent av patienterna när indinavirsulfat fälls ut i njurvävnad. Man har också sett en diabetogen effekt hos samtliga proteashämmare. Manifest diabetes är dock lyckligtvis en mycket ovanlig biverkning och drabbar under en procent av patienterna. I övrigt har en omfördelning av fett liknande den vid Cushings syndrom, s. k. ?crix belly?, drabbat vissa patienter som stått på medicineringen en tid. Vanligare biverkningar är häftiga mag-smärtor och kronisk trötthet. Liksom övriga långtidseffekter är långtidsbiverkningarna okända och riskerar att bli fler med tiden.
Proteashämmarna metaboliseras som de flesta läkemedel av cytokrom P450-systemet i levern. Detta medför stor risk för interaktioner med andra läkemedel, men de interagerar inte med nukleosidanalogerna (AZT (Retrovir), 3TC (Epivir), D4T (Zerit) m fl) som elimineras renalt.
Upp från dödsbädden
En förklaring till att många asymtomatiska hivpatienter avstår från kombinationsbehandlingen, kan vara att en schemabunden medicinering på ett påtagligt sätt börjar påminna dem om den sjukdom de bär på. Ändå förespråkar många läkare terapistart så fort som möjligt efter infektionstillfället. Andra hävdar att det inte finns några bevis för att de som börjar behandlas tidigt överlever längre. Frågan de-batterades intensivt i New England Journal of Medicine under fjolåret. Även om ingen konsensus råder om när man ska börja, är man ense om att en aktiv initial behandling är viktig oavsett när man börjar. Terapin bör påbörjas utifrån en bedömning baserad på patientens nivåer av virus och hjälparceller, och innan en uppenbar immunbrist uppstått. Även en sen behandlingsstart kan dock ge anmärkningsvärda resultat. På läkarstämman i höstas beskrevs till exempel en patient som utvecklat flera typiska aidssjukdomar, till exempel tbc och cancersjukdomen Kaposis sarkom. Han bedömdes ha några enstaka år kvar att leva, men efter akutbehandling och ett års trippelterapi var han helt symtomfri.
Stor risk för
resistensutveckling
Hiv-virusets oerhört snabba förökningstakt leder oundvikligen till mängder av muterade viruspartiklar. En del av dessa virus förändras på så sätt att de blir resistenta mot behandlingen.
Resistens mot proteashämmare upptäcktes tidigt, men minskade när man höjde dosen och började testa proteashämmarna tillsammans med nukleosidanaloger. Risken är dock ständigt påtaglig för patienterna och ställer höga krav på oavbruten behandlingsföljsamhet. Hiv slår tillbaka om man avbryter medicineringen, inom två veckor stiger virusnivåerna till samma nivåer som före terapin. Korsresistens existerar också mellan alla registrerade proteashämmare, och begränsar möjligheterna om man tvingas byta preparat. Risken för korsresistens blir större ju längre tid man använt sin första proteashämmare. För att illustrera resistensproblemet återknyter Lars Moberg till sin analogi om att patienterna som får behandling halkar omkring på isflak.
? När isflaket man står på nästan sjunkit gäller det att det finns ett nytt att hoppa till. Om det inte finns något får man försöka stå kvar på sitt flak, även om det delvis hamnat under vattnet.
Han tar som exempel en patient som utvecklat resistens mot samtliga proteashämmare, och nu har virusnivåer över den övre detektionsgränsen, 50 000 st/ml blod. Patienten får tills vidare stå kvar på Zerit och Epivir, hoppet för honom står till Glaxo-Wellcomes 1592 (se angränsande artikel), som förhoppningsvis kommer på licens snart, och Abbotts nya proteashämmare som är under utveckling och troligen har ett något annorlunda resistensmönster.
Många läkemedel
För att ha behandlingsalternativ kvar när resistens utvecklats, krävs en stor läkemedelsarsenal. Därför har förutom proteashämmarna också de andra antivirala läkemedel som kommit de senaste åren varit välkomna tillskott i behandlingen. Det rör sig dels om nya nukleosidanaloger och dels om s k NNRTI-preparat (non nucleoside reverse transcriptase inhibitors), t ex delavirdin (Rescriptor) och nevirapin. Dessa läkemedel har samma verkningsställe som nukleosidanalogerna, enzymet omvänt transkriptas (RT). NNRTI-medlen är dock inga ?falska byggstenar? utan hämmar enzymet på ungefär samma sätt som de flesta andra enzymhämmande läkemedel.
? Det är fel att ge all credit för behandlingsframgångarna till proteashämmarna, säger Lars Moberg, som också sett goda resultat med trippelkombinationer bestående av två nukleosidanaloger plus nevirapin. Idag är dock kombinationer som innehåller en proteashämmare tillsammans med två nukleosidanaloger klart vanligast. Frågan är dock för hur länge ? sanningar blir fort inaktuella inom detta fält där kliniska prövningar avlöser varandra i rekordfart. Resultat som lades fram vid konferensen i Toronto i höstas tyder på att två proteashämmare, plus en eller två RT-hämmande läkemedel, mycket väl kan bli förstahandsbehandling under 1998. Samtidigt har Glaxo-Wellcome visat på bra resultat i en studie där man adderat en tredje nukleosidanalog till konventionell trippelterapi.
Många frågetecken
I kölvattnet av den stora nyheten att hivinfektionen blivit behandlingsbar, uppstår många frågor som vi bara delvis kan besvara. Vad händer om hivinfektionen börjar ses som vilken kronisk sjukdom som helst? Antagligen tvingas aidsrörelsen ompröva sin verksamhet, även om det preventiva arbetet måste fortsätta. Hur ska allmänhetens intresse och sympati upprätthållas? Behöver hivpatienterna fortfarande få företräde i bostadsköerna?
Riksbekanta avdelning 53 på Södersjukhuset har stängt på grund av patientbrist, och på Huddinge sjukhus finns nu oftast bara en handfull inneliggande hivpatienter samtidigt. Utvecklingen i sig är naturligtvis glädjande, men Lars Moberg ser också ett problem, kompetensen att ta hand om hivpatienter riskerar att försämras om hivklinikerna försvinner. Hivpositiva kommer att få komplicerade opportunistiska infektioner och tumörer även i framtiden, vilket kommer att kräva medicinskt toppkunnande.
Frågetecken finns också vad gäller smittorisken vid låga virusnivåer. Kan man ha oskyddade samlag igen?
? Nej, knappast, säger Lars Moberg. Även om man har en hivmängd i blodet under detektionsgränsen, finns viruset kvar i cellbunden form, vilket troligen spelar roll för smittoöverföring. Men smittorisken är förmodligen mindre.
Något som i sin tur väcker andra frågor. Kommer vi att se en ökad oförsiktighet från de som står på behandling om nu smittorisken är lägre? Behöver man verkligen berätta för sin partner om sin infektion nu när den ?antagligen ändå inte smittar?? Och trots sina sparbeting måste makthavarna kunna ställa den kanske viktigaste frågan. Vad händer om specialistvård och informationssatsningar monteras ned, och det inte går som planerat med medicinerna?