För knappt tio år sedan, i tidskriften Diabetes decembernummer 1988, sammanförde den amerikanske endokrinologen Gerald Reaven ett antal olika medicinska effekter till vad han kallade ?Syndrome X?. Insulinresistenssyndromet, Reavens syndrom och metabola syndromet är andra namn som använts i sammanhanget.
Den grundläggande orsaken, hävdade Reaven, till ett antal olika sjukdomstillstånd var insulinresistens, eller nedsatt insulinkänslighet.
Insulinresistensen hade upptäckts långt tidigare när man noterat att patienter ofta var hyperglykemiska, hade förhöjda blodglukoshalter, trots att de samtidigt hade en hög koncentration av insulin i blodet.
Gerald Reaven, och andra forskare, har funnit samband mellan insulinresistens, ökad grad av glukosintolerans, utveckling av typ 2-diabetes, förhöjda halter av triglycerider i blodet, låga HDL-nivåer (det ?goda? kolesterolet), mindre och täta partiklar av LDL-kolesterol (det ?onda? kolesterolet, ju mindre partiklarna är desto lättare oxideras de och framkallar ateroskleros), höjning av fettnivån i blodet efter måltider, förhöjd urinsyrenivå, ateroskleros samt högt blodtryck.
Fokus på
insulinresistens
Insulinresistensen accentuerades av brist på fysisk aktivitet och fetma, men kan uppträda oberoende av dessa faktorer. Omvänt kan ökad fysisk aktivitet och viktminskning minska insulinresistensen.
I förlängningen löper personer, med en eller flera av före-teelserna som ingår i det metabola syndromet, ökad risk för komplikationer som hjärtsjukdom, stroke, ögon- och njurskador.
Personer med typ 2-diabetes eller försämrad glukostolerans löper 2-4 gånger högre risk att insjukna och dö i kranskärlssjukdom. Men det faktiska orsaksförloppet är okänt. Delvis kan de funna sambanden förklaras med den ökade risk som beror på förhöjt blodtryck och störningar av blodfetterna.
Det har också föreslagits att aterosklerosen är av allvarligare slag hos patienter med typ 2-diabetes, men det finns ännu inga hållbara bevis för detta.
Ett långvarigt
förlopp
Flera år innan typ 2-diabetes debuterar kan man se att blodsockernivån är förhöjd. Detta kan bero på försämrad utsöndring av insulin från betacellerna i bukspottkörtelns Langerhanska öar.
En del patienter med typ 2-diabetes kan ha nedsatt insulinutsöndring, men den viktigaste faktorn är nedsatt känslighet för insulin i vävnaderna, insulinresistens. Den nedsatta känsligheten leder till att mindre mängd glukos tas upp i muskulaturen, varför mängden glukos i blodet stiger.
Det finns många teorier om vad som orsakar insulinresistens. Förenklat kan man dela upp dem i genetiskt arv samt miljö- och livsstilsfaktorer. Kroniska infektioner och inflammationer är ytterligare en förklaringsmodell som diskuteras i en separat artikel på sidorna 28-30.
Man har funnit en rad mutationer i gener som styr produktionen av insulin men även i insulinreceptorgenen. Genförändringar kan också påverka transporten av glukos inne i cellen och nedbrytningen av glukos.
Genetiska förändringar har också hittats när det gäller aktiviteten hos enzymet glykogensyntas, vilket försämrar kroppens förmåga att lagra och omsätta glukos.
Selektiv insulinresistens
Insulin kontrollerar syntesen och lagringen av glukos och fett i våra muskler, lever och fettvävnad. Hos personer med överlevnadsgener tycks den så kallat selektiva insulinresistensen lett till att lagringen och syntesen av fria fettsyror och triglycerider tillåtits fortsätta, utan att produktionen av glukos i levern undertryckts.
Detta gynnade stenåldersmänniskan som var mycket fysiskt aktiv, som levde på en diet som var fattig på lätt nedbrytbara sockerarter samt fett, och som dessutom, ofrivilligt, fastade ibland.
Men med en modern livsstil skapar samma selektiva insulinresistens en ond spiral. Resistensen leder till en kompensatorisk produktion av insulin. Men denna förmår inte att undertrycka fettsyrefrisläppandet. Halten av fria fettsyror i blodet ökar, vilka är ?produktionsfaktorer? för leverns glukosproduktion ? vilket leder till en ytterligare ökad blodglukoshalt, hyperglykemi. De ökade mängderna av fria fettsyror bidrar också till en ökande halt av triglycerider i blodet, en riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom.
Den västerländska dietens, och den otillräckliga motionens, bidrag till ökad förekomst av fetma samt rökning bygger på den onda spiralen. I senare skede är både för höga insulin- och blodsockernivåer skadliga, till exempel så kallad glukotoxicitet.
Hög insulinhalt kan leda till en nedgång av insulinreceptorer och hyperglykemi kan skada de insulinproducerande betacellerna. Möjligen kan denna påkänning slutligen knuffa över en person från ett stadium med försämrad glukostolerans till en manifest typ 2-diabetes.
Mota Olle i grind
Typ 2-diabetes innebär lidande för patienten och är dessutom mycket kostsamt för samhället. Åtta miljoner amerikaner har idag konstaterats lida av typ 2-diabetes. Ytterligare 21 miljoner amerikaner beräknas vara i farozonen för att utveckla tillståndet, eftersom de har en försämrad glukostolerans.
De åtta miljoner amerikaner som redan har typ 2-diabetes kostar, i direkta och indirekta kostnader, mer än motsvarande 600 miljarder kronor per år ? vilket svarar mot 15 procent av nationens sjukvårdsnota.
Nyligen har ett stort sexårigt forskningsprojekt påbörjats i USA, DPP, Diabetes Prevention Program. Studien är den första i stor skala som tittar på preventiv behandling av insulinresistens. Män och kvinnor med försämrad glukostolerans, men som inte är diabetiker, kommer att randomiseras till en av fyra grupper:
? Kraftig förändring av livsstilen för att uppnå 7 procents viktminskning.
? Metforminbehandling (Glucophage). Ett 30 år gammalt läkemedel mot typ 2-diabetes som nyligen godkänts i USA.
? Troglitazon, det första av flera nya läkemedel som tillhör tiazolidinedionernas skara. Dessa är direkt framtagna för att angripa insulinresistens.
? Kontrollgrupp.
Alla de tre aktiva åtgärderna syftar till att öka insulinkänsligheten och därmed åstadkomma en sänkning av blodsocker, blodfetter och blodtryck. Försökspersonerna kommer dock att få blodtryckssänkande och kolesterolsänkande läkemedel om de behöver det.
Det primära målet för studien är att hindra uppkomst av typ 2-diabetes. Men man kommer även att studera andra effekter, särskilt hjärt-kärlsjukdom.