Proteashämmare har länge diskuterats som tänkbara kandidater för en bättre behandling av den svårbehandlade varianten av hepatit C, kallad genotyp 1, och nu verkar behandlingen stå inför ett genombrott. Substanserna telaprevir och boceprevir har visat goda resultat i fas III-studier och ytterligare ett par kandidater i fas II, bland annat det svenska företaget Medivirs TMC 435.
– I slutet av året kan det bli standard att lägga till en proteashämmare till dagens behandling med interferon och ribavirin, säger Ola Weiland, professor och överläkare vid infektionskliniken på Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge.
– Vi har redan behandlat ett stort antal patienter och vet att det fungerar. Det är för den svårbehandlade gruppen som förbättringen blir så påtaglig.
– Vi räknar med att ändra riktlinjerna till hösten och kommer i första hand att prioritera patienter med avancerad sjukdom som inte har svarat på tidigare behandling
Nästan tre procent av världens befolkning är smittade av hepatit C. Dagens behandling med pegylerat interferon alfa och ribavirin botar bara hälften av patienterna med genotyp 1, som är den mest frekventa varianten i västvärlden. Dessutom är behandlingen både lång och förknippad med besvärande biverkningar. Därför hyser forskarna stort hopp till den nya behandlingsmetoden som går ut på att hindra ett enzym som viruset använder för att föröka sig i kroppen, proteaset NS3.
Under hösten har ett antal studier publicerats som visar att metoden är effektiv. Den så kallade ADVANCE-studien på telaprevir visade att virusnivåerna sjönk till icke mätbara hos 75 procent av patienterna som behandlades med både telaprevir och standardterapi jämfört med 44 procent som bara fick standardbehandling. Enligt studien räcker det med 12 veckors tilläggsbehandling med telaprevir i kombination med standardbehandling följt av 12 veckors ytterligare standardbehandling för att få effekt.
Två studier på boceprevir, SPRINT-2 och RESPOND-2, bekräftar att det för de patienter som svarade snabbt på behandlingen räckte med 28 veckors behandling för tidigare obehandlade och 36 veckor för tidigare behandlade patienter.
I utvecklingsarbetet har den största utmaningen varit att förhindra resistensutveckling. De inledande fas I-studierna på telaprevir och boceprevir visade en potent och snabb antiviral aktivitet, men monoterapin följdes snabbt av resistensutveckling. De efterföljande studierna som kombinerade en proteashämmare med interferon, med eller utan ribavirin, visade en högre grad av bevarat virologiskt svar.
– Det man är orolig för är att resistens mot ett av läkemedlen i gruppen ska kunna ge resistens även mot de övriga, säger Ola Weiland.
I en kommentar till en boceprevir-studie i Lancet, skriver de italienska forskarna Laura Milazzo och Spinello Antinori vid universitetet i Milano, att resistensutvecklingen är av central betydelse för om den nya behandlingsmetoden blir framgångsrik eller ej. Från hiv-behandling med proteashämmare har man lärt sig att det krävs att man trycker ner virusnivåerna helt för att man ska kunna förhindra resistensutveckling.
Ett sätt att försöka begränsa resistensen har varit att använda förbehandling. I SPRINT-1 studien startade alla patienter som behandlades med boceprevir med fyra veckors behandling med peginterferon och ribavirin. Trots den fyra veckor långa förbehandlingen visade resultatet att det till största delen är behandlingens längd som påverkar resultatet och inte förbehandlingen.
Metoden har också prövats i en stor studie på telaprevir som är slutförd men ännu inte publicerad.
– Den visar att för telaprevir gjorde det ingen skillnad att ha förbehandling vare sig när det gällde resistens eller effekt, säger Ola Weiland.
Det har inte gjorts några direkt jämförande studier mellan telaprevir och boceprevir, men preliminära data tyder på lägre toxisk effekt för boceprevir än med telaprevir. Enligt kommentaren i Lancet var det 13 procent som avbröt behandlingen på grund av biverkningar för boceprevir jämfört med 20 procent för telaprevir.
Ola Weiland har följt området i 40 år och gjort prövningar på flera nya proteashämmare, bland annat telaprevir.
– Det är svårt att jämföra boceprevir och telaprevir eftersom studieuppläggen har varit olika. Dessutom ger man bara telaprevir under de 12 första veckorna medan boceprevir används från 24 till 48 veckor i kombination med dagens standardbehandling.
– Men enligt mitt tycke är boceprevir en lite svagare proteashämmare än telaprevir.
De italienska forskarna tar i sin kommentar upp ett antal frågor som resultaten från studierna väcker. Till exempel undrar de i vilken utsträckning läkemedelsinteraktioner kommer att begränsa utvecklingen av olika kombinationsstrategier, som hos patienter som också behandlas för hiv.
– Läkemedlen är inte testade på patienter med hiv än. Men från hiv-behandlingen har man lärt sig att hantera läkemedelsinteraktioner med proteashämmare. När vi nu också ska behandla hepatit C så återstår det att ta reda på hur de ska doseras. Vi kommer att pröva ett av andra generationens proteashämmare, TMC 435, på hiv-patienter inom kort, säger Ola Weiland.
En annan fråga som tas upp är att många patienter inte vet om att de är smittade och att viljan att testa sig är låg. Men Ola Weiland menar att viljan att testa sig inte är något stort problem i Sverige.
– Det var det för hiv men inte för hepatit, säger han.
Däremot kan det finnas vissa personer som inte vet om att de är smittade och han betonar att om man har den minsta misstanke så ska man naturligtvis testa sig.
– Men med det här tillskottet i medicineringen som proteas-hämmarna utgör förbättras utsikterna för alla patienter, även de med svår sjukdom. Dessutom ska man komma ihåg att de preparat som snart kommer ut på marknaden är första generationens läkemedel och de kommer snart att följas av andra generationens medel som har både farmakokinetiska och farmakoterapevtiska fördelar. Dessa befinner sig idag i fas II-studier.
I den tryckta artikeln blev det tyvärr ihopblandat vilket företag som står bakom vilken substans, detta är nu korrigerat och redaktionen ber om ursäkt för slarvet.
