Gunilla Enblad är professor och överläkare i onkologi vid Uppsala universitet och på Akademiska sjukhuset. För nästan tio år sedan var hon och kollegorna i Uppsala först i Europa med att behandla cancerpatienter med CAR-T-celler.
– Det är verkligen en höjdpunkt i karriären. Jag kommer aldrig att glömma det, att vi kunde göra det och att det fungerade, säger Gunilla Enblad.
Kan bota vissa svårbehandlade patienter
CAR-T-cellbehandling är en typ av immunterapi, ett sätt att behandla cancer vid sidan av strålning, kirurgi och cytostatika. Förenklat går metoden ut på att ta T-celler, en typ av vita blodkroppar, från patientens blod och modifiera dem genetiskt så att de uttrycker proteinet CAR, ”chimeric antigen receptor”. Sedan får cellerna dela sig i labbet tills de blir tillräckligt många, innan de ges tillbaka till patienten via infusion. Väl i kroppen igen ger de sig ut på jakt efter cancerceller och oskadliggör dem.
Totalt finns det fem godkända CAR-T-cellbehandlingar i dag i EU. Tre av dem har fått klartecken för introduktion i den offentligt finansierade vården i Sverige.
Dagens CAT-T-terapier kan användas mot vissa typer av lymfom och leukemi när annan behandling inte fungerat. Det är således inte en jättestor grupp som är aktuell för CAR-T-cellbehandling, men av de patienter som är aktuella beräknas upp mot 40 procent kunna botas, enligt Gunilla Enblad:
– Många är helt okänsliga för cytostatika, men så ger man den här behandlingen och så försvinner cancern och är borta år efter år. Det här är ett exempel på något som jag aldrig trodde att jag skulle få se under mitt yrkesliv.
Utvecklar effektivare version
Hittills har hon och kollegor drivit två egna CAR-T-cellstudier i Uppsala med en CAR-T-cellkonstruktion som tagits fram i USA. Den fick Gunilla Enblad och kollegorna Hans Hagberg och Angelica Loskog ta med sig efter att 2012 ha besökt forskare i Houston för att utbyta erfarenheter.
År 2014 kunde de behandla 15 patienter här i Sverige och 2017 behandlades 24 ytterligare med samma konstruktion, då i samarbete även med Uppsalaforskaren Magnus Essand. CAR-T-cellbehandlingen gav goda resultat, men ledde aldrig fram till något godkänt läkemedel. Gruppen har utvärderat sina försök för att utröna varför det blev så.
– Vi har patienter som är i livet och tumörfria, men det är inte en lika stor andel som de kommersiella alternativen visat. Teorin är att vi lät våra celler dela sig lite för många gånger i labbet och att de därför blev lite trötta, säger Gunilla Enblad.
Nu satsar forskargruppen på att ta fram nya, effektivare, CAR-T-celler. När CAR-T-celler används som behandling har de programmerats till att söka upp och oskadliggöra celler med ett visst kännetecken. Anledningen till att metoden varit framgångsrik vid just lymfom och leukemi är att det finns ett specifikt ytantigen på nästan alla cancercellerna, och enbart på dem.
– Vi håller på med en egen ny genetisk konstruktion där vi även bygger på en bit av ett annat protein som ska göra T-cellerna ännu bättre på att aktivera immunförsvaret. Den forskningen leds av Magnus Essand och hans grupp, säger Gunilla Enblad.
Gunilla Enblad blev fascinerad av cancer
När man ser och hör hennes engagemang är det svårt att föreställa sig att hon en gång i tiden inte trodde på den nya metoden. Men så var det faktiskt. När hon först hörde talas om den avvisade hon den till och med.
– Jag sa att det aldrig kommer att gå, att det är science fiction. Genom åren har jag sett många bra förslag av duktiga och entusiastiska kollegor falla. Det lät orimligt svårt. Men jag hade fel, det gick ju och har verkligen banat vägen för känslan att nästan vad som helst är möjligt.
Hennes fascination för forskning och onkologi började under läkarutbildningen.
– Jag fastnade för att det är så konstigt att kroppen själv blir fienden. Hur kan kroppens egna celler som borde fungera löpa amok och varför är det så farligt när de växer okontrollerat? Det gick inte ihop.
Hon frågade sig också ofta hur det kunde komma sig att en del cancerpatienter svarar bra på behandling och andra mindre bra. Gunilla Enblad bestämde sig för att hon kunde ta reda på mer via forskningen. Ju längre tid hon arbetade med det desto mer fast blev hon.
– Det har så otroligt många aspekter. Från det rent mänskliga att hjälpa patienter i en väldigt svår situation och göra det bästa möjliga man kan för dem, till att samtidigt utforska biologiska förklaringar till att det går som det går.
Gillar att fråga och söka svar
Ända från början har hon varit intresserad av det friska immunförsvarets roll i cancer. En av de första sakerna hon upptäckte var att det gick sämre för patienter med Hodgkins lymfom om det fanns många av en viss typ av vita blodkroppar, eosinofiler. Studien publicerades 1993.
– Då hade ingen tidigare skrivit om att mikromiljön i tumörerna spelade roll. Det var häpnadsväckande att en helt frisk cell i tumörerna kunde spela roll för hur det gick. Det var där intresset tog fart på riktigt och jag fortsatte jobba med mikromiljön och rollen som immunförsvarets celler kan ha för hur det går med olika behandlingar.
När CAR-T-cellbehandling senare framstod som lovande passade det henne som handen i handsken att faktiskt kunna använda immunförsvarets celler för att attackera cancerceller.
– Det är väldigt spännande och roligt att kunna erbjuda människor med livshotande sjukdomar nya behandlingar. Men det är också lika kul att kunna ställa en fråga och faktiskt kunna ta reda på svaret.
Tungrodd byråkrati
Gunilla Enblad ser det som ett privilegium att få hålla på med forskning på arbetstid. Hennes roll är oftast huvudprövare, vilket innebär att hon bland annat bygger upp prövningar, rekryterar patienter, följer dem, sammanställer data och skriver artiklar. Det får samsas jämte arbetsuppgifter som handledning av doktorander, bedömning av forskningsansökningar, undervisning och rollen som ordförande i den nationella arbetsgruppen för CAR-T-cellbehandling.
– Jag har många uppdrag, mestadels nationellt. Man har en noggrann och bra almanacka så att man får in allt, och så underlättar det ju att det är roligt, säger Gunilla Enblad och skrattar.
Det enda hon kan tycka känns lite trist är all administration. Hon lyfter till exempel att det kan ta många månader att få tillstånd att ta blodprover även om patienten vill, och att gamla behandlingsmetoder prövas lika hårt som nya.
– Jag respekterar regelverken och tycker inte att det är fel, men det är tungrott med all byråkrati runt forskning. Jag är lite orolig att det kan ha en avskräckande effekt för nya forskare. Men saker brukar lösa sig så småningom, jag är optimist.
Hur många studier hon varit delaktig i har hon tappat räkningen på efter 30 år som forskare. Utöver studierna kring CAR-T-celler jobbar Gunilla Enblad fortfarande mycket med att förstå immunförsvarcellerna i tumörerna, framför allt vid lymfom.
– Jag mäter olika celler för att se om vi kanske kan få bort sjukdomarna på ett bättre sätt. Jag undersöker också minimal kvarvarande sjukdom, då cancern finns kvar efter behandling men i så liten omfattning att det inte är befogat att sätta in behandling igen.
Hoppas på CAR-T mot hjärntumörer
Nu står användningen av CAR-T-celler mot andra typer av cancersjukdomar för dörren. Till exempel arbetar forskare med andra typer av lymfom och med CAR-T-terapi även för solida tumörer som till exempel hjärntumörer, äggstocks-, tjocktarms- och prostatacancer.
– Det som ligger närmast till hands just nu, där man ser att det borde fungera, är hjärntumörer, specifikt höggradigt gliom, glioblastom. Det har nämligen ytstrukturer som man kan rikta in sig på som inte finns i normala hjärnan, säger Gunilla Enblad.
Hennes och Magnus Essands forskargrupps nästa projekt kommer att handla om just hjärntumörer. Med förstärkningsmolekylen de arbetar fram för den nuvarande studien, om CAR-T-celler mot lymfom, hoppas de kunna angripa även hjärntumörer effektivt.
– Det är inte testat i människa ännu, utan djurmodeller, så det är alldeles för tidigt att säga något. Men det vore fantastiskt om det skulle fungera.
Andra forskare tittar även på om CAR-T-celler kan fungera vid andra sjukdomar. Exempelvis den reumatiska sjukdomen SLE och inflammatoriska sjukdomar där b-celler är för aktiva.
– Jag tror att vi bara är i början av en stor utveckling av nya cell- och genterapier. Jag tror att det kommer att finnas många användningsområden, säger Gunilla Enblad.
