– Jag har jobbat i 45 år som läkare och har aldrig sett något terapiområde bli så otroligt mycket bättre på så kort tid.
Det säger Ola Weiland, professor och överläkare på infektionskliniken på Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge. Här bedrivs en stor del av den kliniska forskningen om hepatit C som sker i Sverige, och de flesta av de nya läkemedlen som inneburit ett sådant genombrott för behandlingen av sjukdomen har testats här.
Omkring 50 000 personer beräknas vara smittade av hepatit C i Sverige. Till och med augusti i år hade totalt 2 189 patienter fått behandling av de nya läkemedlen, varav 490 på infektionskliniken i Huddinge. En överväldigande majoritet, mer än 90 procent, blev helt virusfria. Detta trots att det fram till och med maj i år endast var patienter med längst framskriden hepatit C – fibrosstadium fyra, som ingick i behandlingen. Men i takt med att man lyckats få ner kostnaderna för läkemedlen behandlas sedan juni i år även lindrigare sjuka – från och med fibrosstadium två.
– Det är en enorm skillnad med de nya antivirala läkemedlen. Nästan alla behandlade patienter, mer än 90 procent, läker ut med en standardbehandling på 12 veckor. Dessutom utan biverkningar, säger Ola Weiland.
Att det är ett genombrott är tydligt när man jämför med hur det såg ut fram till bara några år sedan. Då utgjordes standardbehandlingen av en kombination av pegylerat interferon, peg-INF, och ribavirin – en behandling som pågick i 48 veckor och som innebar injektioner en gång i veckan. Effekten var måttlig, ungefär 50 procent av patienterna med genotyp 1 blev friska. Dessutom följde svåra biverkningar i form av influensaliknande symtom, klåda, feber och anemier.
– Många patienter blev också deprimerade och det var inte ovanligt med långa sjukskrivningar, säger Ola Weiland.
Men 2014 hände något. Efter år av forskning och utveckling nådde en helt ny typ av läkemedel marknaden. Till skillnad från de gamla, som inte attackerar viruset utan i stället hjälper immunförsvaret att göra sig av med det, angriper de nya läkemedlen viruset och dess förmåga att föröka sig i cellen.
I slutet av 1980-talet hade forskarna hittat och isolerat hepatit C-viruset och i och med att man förstod hur viruset var uppbyggt väcktes läkemedelsindustrins intresse.
– Man insåg att man kunde tjäna pengar och började utveckla så kallade nukleotid- och nukleosidanaloger, säger Ola Weiland.
Det stora genombrottet kom på en numera välkänd leverkonferens i USA i november 2011. Ett litet bioteknikföretag, Pharmasset, presenterade data över en fas II-studie med en nukleotidanalog som de hade utvecklat. Intresset var enormt. Det var säkert 1 000 läkare på plats och man var tvungen att öppna upp dörrarna till intilliggande rum för att få plats, berättar Ola Weiland, som själv var en av åhörarna.
Resultaten som presenterades var häpnadsväckande: resultaten visade att behandling med substansen med namnet sofosbuvir, i kombination med ribavirin, botade alla studiedeltagarna.
– Även om det var en liten studie var det fantastiska resultat, säger Ola Weiland.
Strax därpå köptes Pharmasset av läkemedelsföretaget Gilead för 11 miljarder dollar, som fortsatte att utveckla substansen. 2013 fick den godkänd av FDA under läkemedelsnamnet Sovaldi och är i dag en av komponenterna i den nya behandlingsstrategin för hepatit C.Men trots att det är en effektiv och stabil substans utan resistensutveckling räcker det inte. Viruset måste attackeras på fler fronter.
Hepatit C är ett RNA-virus som tar sig in i levercellen och använder cellens replikations- och transkriptionssystem för att föröka sig. Det utrycker också egna proteiner som är avgörande för virusets överlevnad. Som nukleotidanalog binder sofusbovir till polymeraset, som skriver av RNA-strängen för att skapa en DNA-kopia. Resultatet blir en defekt DNA-molekyl, som resulterar i felaktiga proteiner och ett icke verksamt virus. Förutom nukleotidanaloger består de nya hepatit C-läkemedlen också av proteashämmare och NS5A-hämmare. Proteaset är det enzym som klipper polyproteinet som kodats av hepatit C-virusets genom på rätt ställen för att skapa fungerande proteiner. Genom att hämma enzymet kan inte dessa proteiner tillverkas. En NS5A-hämmare däremot verkar i den så kallade ”membranous web” vid det endoplasmatiska retiklet i cellen, den region där proteinet veckas ihop korrekt.
– Efter behandling med de nya antivirala läkemedlen kan RNA-viruset inte lagras i kroppen och man läker ut HCV-infektionen. Det är helt makalöst bra, säger Ola Weiland.
I dagsläget finns förutom nukleotidanalogen sofosbuvir flera godkända NS5A- och proteashämmare. Bland annat var svenska Medivir tidigt ute med en proteashämmare, Olysio (simeprevir), som sedan såldes till Johnson och Johnson.
Även bland NS5A-hämmarna går utvecklingen framåt. I dag finns till exempel daclatasvir från Bristol-Myers Squibb och ledipasvir från Gilead på marknaden, men redan nästa år väntas flera nya preparat med liknande verkningsmekanism finnas tillgängliga för behandling.
Nästa utmaning är att utveckla NS5A-hämmare och proteashämmare som inte utvecklar resistens. Man vill också få ner priset och öka tillgången till läkemedel i de länder där den fortfarande är dålig, och där de flesta smittade lever. Totalt beräknas 150 miljoner människor vara smittade av hepatit C och ungefär en halv miljon människor dör varje år i sjukdomen, enligt Världshälsoorganisationen, WHO. Men att helt utrota sjukdomen tror inte Ola Weiland är möjligt på världsvid basis.
– Det är väldigt många smittad globalt och de flesta är lindrigt sjuka. Många smittade bor dessutom i fattiga länder där de kanske har större problem än sin hepatit C-smitta, säger Ola Weiland.
