När Alzheimerforskaren Bengt Winblad förra sommaren publicerade en studie om CAD, ett möjligt vaccin mot Alzheimer, fick han 3000 mejl inom loppet av en vecka. Folk från hela världen skrev och ville komma till Sverige för att få ta del av den behandlingen, en behandling som ännu bara var i testfas och dessutom med modesta resultat.
Gensvaret är ett tecken på det enorma sug som finns efter ett preparat som skulle kunna bromsa utvecklingen av demenssjukdomen Alzheimer. Idag finns det omkring 70 000 svenskar med diagnosen och ju äldre befolkningen blir desto fler kommer att drabbas.
Men trots att det satsas stora summor pengar och mycket forskartid på att hitta medel som kan bota eller lindra den hjärnsvikt som Alzheimer faktiskt är, så är genombrotten få. Bara under 2012 var det flera till synes lovande läkemedelskandidater som inte levde upp till förväntningarna i sista fasen av de kliniska prövningarna och ett flertal satsningar skrotades.
– Att utveckla ett läkemedel som bromsar eller får Alzheimer att går tillbaka har visat sig ta mycket längre tid än vi hoppats på, säger Francesca Mangialasche, geriatriker som forskar om sjukdomen vid Karolinska institutet.
Däremot säger hon att preventiva åtgärder har visat sig ha betydligt större effekt än vad man tidigare trott. Att äta bra, träna hjärnan och leva ett socialt liv är helt enkelt effektiva för sätt att minska risken att utveckla Alzheimer och annan demens. I sin egen forskning har hon till exempel sett att höga nivåer av vitamin E i blodet minskar risken att utveckla lätt kognitiv störning och Alzheimer.
– Men det räcker inte med kosttillskott utan det ska vara en blandning mellan de fyra tokoferoler och fyra tokotrinoler som alla är olika varianter av vitamin E som förekommer naturligt i föda. Det behövs en balans av alla åtta, säger hon.
Ett problem, som Francesca Mangialasche och andra kämpar med när de undersöker betydelsen av prevention, är att det saknas kontrollerade interventionsstudier av hög kvalitet. Det publicerade materialet har hittills främst varit observationsstudier där forskare valt att titta på en eller kanske två faktorer som reducerat blodtryck eller kognitiv träning. Men nu pågår det ett antal större kontrollerade studier som studerar flera livsstilsfaktorer.
En av dessa, där Francesca Mangialasche medverkar, är den finska studien FINGER som görs i samarbete med Karolinska institutet. Där studerar forskarna omkring 1200 patienter med ökad risk att utveckla demens. Dessa delas in i en interventionsgrupp vars deltagare följer ett specifikt program med kost, fysisk aktivitet, kognitiv träning och monitorering av hjärt- kärlstatus. Sedan jämförs de med en kontrollgrupp som får allmänna råd om livsstil och vaskulära riskfaktorer. Studien kommer att avslutas under våren 2014.
– Det här är ett väldigt innovativt och unikt grepp där vi tittar på flera riskfaktorer samtidigt. Men deltagarna i FINGER är mellan 60 och 77 år vilket innebär att de redan kan ha hunnit utveckla förändringar i hjärnan utan att ha uppvisat några kognitiva förändringar. Det optimala vore att börja betydligt tidigare när personerna är i 40-årsåldern eftersom förändringarna ofta börjar många år innan symptomen kommer. Men med unga deltagare ökar risken för avhopp och det skulle kräva ett enormt stort studieunderlag och en väldigt lång uppföljning. Detta blir en hanterbar kompromiss.
Men även om förändringar i livsstil visar sig hjälpa kvarstår suget efter läkemedel hos de som redan är sjuka, där prevention är för sent. Att hitta rätt patienter att testa nya behandlingar på har pekats ut som en av svårigheterna inom Alzheimerforskningen. Men också en av de möjliga lösningarna för nya läkemedel. Det finns teorier om att eftersom sjukdomen är komplex och finns i många olika varianter så kan substanser som det nu forskas på, även de som haft motgångar i studier, ge effekt. Om bara rätt patienter hittas.
Ett exempel är solanezumab som utvecklas av Lilly. Solenazumab är en antikropp riktad mot ett fragment i betaamyloid-molekylen som visade lovande resultat i fas II-studier. Förhoppningarna grusades när man gick vidare till fas III och inte kunde se att den påverkade patienternas förmåga att minnas, kommunicera eller att klara vardagen. Men en så kallad sekundäranalys av de två utförda fas III-studierna har kunnat visa på en viss effekt vid lindrigare former av sjukdomen. Lilly har därför valt att gå vidare med projektet.
I jakten på den felande länken har delar av forskarkåren också kritiserat kollegorna för att titta ensidigt på den så kallade amyloidhypotesen. Tesen bygger på att det är de så kallade amyloida placken som är boven i dramat och som försämrar hjärnans funktioner. Kritikerna menar att plackbildningen fått ett för stort fokus och lett till att andra förklaringsmodeller missats.
– De amyloida placken är fortfarande ett huvudspår, som man säger i Palmeutredningen. Röster har hörts emot teorin men nu har det kommit flera bevis, bland annat en stor isländsk studie som visar att de är av betydelse för uppkomsten av Alzheimer, säger Bengt Winblad, professor vid Karolinska institutet som arbetat många år inom Alzheimerområdet.
I den isländska publikationen kunde forskarna visa att en mutation som reducerar bildandet av betaamyloid från ett prekursorprotein kan kopplas till en lägre risk att drabbas av Alzheimer. Även en stor amerikansk studie har sett att individer med mutationer som länkas till Alzheimer, har högre nivåer av betaamyloid innan de ens fått symptom. Så en stor del av läkemedelsutvecklingen kommer förmodligen även fortsättningsvis handla om att antingen försöka påverka bildandet, aggregeringen eller utsöndringen av de betaamyloidmolekyler som bildar plack och fibriller i hjärnan.
På MSD har man riktat in sig på de byggstenar som bildar placken. Under vintern har företaget inlett en kombinerad fas II-III-studie med en så kallad Bace-hämmare. Behandlingen bygger på att man hämmar Bace, ett enzym som antas vara viktigt då amyloid betapeptid bildas. Substansen som MSD nu testar, MK-8931, har visat sig kunna reducera nivåerna av betaamyloid i cerebrospinalvätskan med över 90 procent i en fas I-studie. Nu testas den i en internationell studie på omkring 200 patienter med lindrig till medelsvår Alzheimer.
– Vi har sett att den minskar nivåerna av betaamyloid, nu ska vi undersöka om substansen kan påverka symptom vid Alzheimer, säger Tryggve Ljung, medicinsk direktör på MSD.
Tryggve Ljung säger att de är ödmjuka inför de misslyckanden som skett på området.
– Men oavsett vad vår studie visar, så kommer vi lära oss något. Får patienterna ändå en plackbildning, eller om vi inte ser några plack men att de blir sjuka ändå, ja då har vi ytterligare pusselbitar.
Precis som att vi idag behandlar hjärtsvikt med flera olika läkemedel och livsstilsförändringar lutar mycket åt att detsamma kommer hända med hjärnsvikt. För att bromsa sjukdomsförloppet kommer det med stor sannolikhet att krävas flera angreppssätt som dessutom måste sättas in tidigt, helst innan symptomen kommer.
Men att förfina de kliniska prövningarna och identifiera specifika grupper ställer höga krav på forskarna och tekniken. Diagnoskriterierna och de tester som idag används för att konstatera sjukdomen är många och skiljer sig ofta åt, inte bara mellan länder utan mellan olika sjukhus och centra. Dagens metoder har också de svagheterna att de identifierar patienterna först när de uppvisar kognitiva förändringar. En till synes homogen patientgrupp kan visa sig innehålla många olika former och stadier av sjukdomen. Frågor om befolkningsscreening och massbehandling i förebyggande syfte har inga självklara svar.
Francesca Mangialasche påpekar att det också finns faror med att utforma alltför specialdesignade testgrupper. Risken är att de personer som läkemedlet utprovas på blir så väsentligt skilda från de som finns ute i verkligheten.
– Vi måste vara medvetna om att när ett nytt preparat mot Alzheimer godkänns, hur snäv indikation det än blir, så kommer alla att slåss för sin rätt att använda det.
