Att skapa ett effektivt och säkert vaccin mot humant immunbristvirus, hiv, har visat sig vara en tidskrävande utmaning för forskarsamhället.
Svårigheterna beror framför allt på att viruset har en rad egenskaper som gör det svårt att angripa. Bland annat kan hiv infektera celler och sedan förbli latent länge, för att sedan vakna till när immunförsvaret sviktar, en egenskap som hiv delar med herpesgruppens virus. Men till skillnad från herpesvirus angriper hiv immunologiskt aktiva celler, exempelvis CD4-celler och dendritiska celler, som utgör själva försvaret mot infektioner.
Nytt skede av epidemin
Dessutom är viruset mycket variabelt. Genom ständiga mutationer uppstår nya virusformer som sprids snabbt mellan världsdelarna. Andra virus får ofta en sämre förmåga att föröka sig efter en förändring, men det tycks inte gälla hiv.
? Något som hänt på senare tid är att nästan alla former av hiv nu finns i nästan alla länder. Det här är början på ett nytt skede i hivepidemiologin, säger Britta Wahren, professor i klinisk virologi vid Karolinska institutet.
Svårigheterna gör att ett vaccin som ger alla ett fullständigt skydd mot hivinfektion (profylaktiskt vaccin) eller aids (terapeutiskt vaccin) knappast är realistiskt.
? Enligt WHO är ett vaccin som ger 30 procent av patienterna ett totalt skydd värt att satsa på. Men jag tycker nog att ribban borde ligga på minst 50 procent. Samtidigt får man inte glömma att vaccin även kan modifiera sjukdomsförloppet till det bättre, bidra till att man är herre över infektionen under längre tid, säger Britta Wahren.
Hålla sjukdomen tyst
Få av de vacciner som används idag skyddar egentligen helt mot infektionen ifråga, snarare förhindrar de att den leder till sjukdom. Enligt Britta Wahren är detta vad vi i första hand kan hoppas på även vad gäller hiv.
? Världen kommer inte att kunna utrota hiv på samma sätt som smittkopporna. Vad vi kan göra är att försöka hålla sjukdomen tyst, minska smittoöverföringen med hjälp av vaccin eller andra metoder som säkert sex eller kortvarig antivirusbehandling, och förhindra att barn smittas.
Den historiskt mest framgångsrika vaccinstrategin är användning av levande, försvagade virus, som i vaccinet mot mässling, påssjuka och röda hund (MPR) med flera. Men som om svårigheterna inte vore tillräckliga är denna väg inte framkomlig när det gäller hiv. Försök med ett sådant vaccin på nyfödda apor under 1990-talet gick inte bra ? djuren utvecklade en motsvarighet till aids och planerade kliniska studier på 40 doktorer i Kalifornien startade aldrig.
Tidsåtgång dilemma
Flera andra principer för immunisering är dock teoretiskt möjliga, och många kandidater prövas nu runt om i världen.
En kandidat som kom långt i den kliniska utvecklingen var ett vaccin framtaget av företaget VaxGen som studerades i fas III-studier häromåret. Det var baserat på hivs höljeprotein gp120 och testades på friska personer i USA och Thailand. Resultatet blev nedslående ? inget skydd mot hiv ? men var inte överraskande. Planeringen och genomförandet av studien hade tagit lång tid och under tiden hade de flesta forskare insett att vaccinet skulle vara otillräckligt.
Just tidsåtgången är ett stort dilemma för hivvaccinforskarna. De kandidater som idag undersöks i tidig fas kan när de når senare faser i utvecklingsprogrammen eller eventuellt godkänns för användning vara mindre verksamma eftersom hiv sannolikt förändrats.
Immunstimulering komplement
En forskningslinje lite vid sidan av huvudfåran är så kallad passiv immunisering, det vill säga överföring av immunitet exempelvis i form av antikroppar. Strategin har fungerat för Hepatit B och används fortfarande, även om man numera oftast vaccinerar.
Britta Wahrens forskargrupp deltar i arbetet med en fas III-studie i Uganda där man ger ett antihiv-immunoglobulin, som tagits fram vid Smittskyddsinstitutet, i höga doser tillsammans med läkemedlet nevirapin för att förhindra överföring av smitta mellan mor och barn.
? Ensamt kan immunglobulinet inte förhindra smitta, men nu undersöker vi om det kan bli en viktig tillläggsbehandling mot smittöverföring via bröstmjölk, säger Britta Wahren.
Sju gener i svenskt vaccin
Den hittills kanske mest lovande utvecklingen gäller DNA-vaccin, som består av delar av hivs arvsmassa som infogats i en DNA-vektor (se sid 24). Britta Wahrens grupp har tagit fram en lovande vaccinkandidat av denna typ som fått stor uppmärksamhet och nu testas i en fas I-prövning på Södersjukhuset i Stockholm under ledning av professor Eric Sandström. Rekryteringen av patienter var i skrivande stund nästan slutförd.
? Många forskargrupper arbetar med DNA-vaccin, men vi har antagligen det mest kompletta vaccinet av denna typ i världen. De flesta använder någon eller några gener, vi har använt sju stycken.
Vaccinet består av gener för höljeproteiner från tre olika subtyper av hiv, interna gener från två och två regulatoriska gener.
Vaccinet ges som naket DNA, det vill säga utan bärarvektor.
? En fördel med naket DNA är att man bara får ett immunsvar mot hivkomponenterna och inget som är relaterat till någon bärarmolekyl. Ett problem är dock att naket DNA inte är tillräckligt immunogent. DNA-vaccinerna fungerar inte lika bra i människa som i djursystem. Vi har därför lagt till en immunstimulerande substans som så kallad adjuvans, berättar Britta Wahren.
En annan metod går ut på att använda avdödade viruspartiklar, analogt med poliovaccinet. Ett amerikanskt företag har i den framlidne vaccinpionjären Jonas Salks fotspår utvecklat ett sådant vaccin, Remune, som nu utvärderas i prövningar på redan infekterade personer.
Kombination framtiden
Strategin att använda virusproteiner i avdödad form, till exempel från virushöljet (?proteinvacciner?), lever också, trots VaxGens misslyckande. Här har till exempel GSK tagit fram en kandidat baserad på ett höljeprotein och två regulatoriska fragment som nu testas i kliniska prövningar.
Britta Wahren var redan på tidigt 1990-tal med om att ta fram ett terapeutiskt vaccin baserat på ett höljeprotein, som sedan utvärderades i kliniska prövningar på över 800 pa-
tienter.
? Vi lyckades visa på en signifikant förbättrad tvåårsöverlevnad men ingen förbättrad treårsöverlevnad. Effekten var egentligen inte så dålig, men vi förmådde inte riktigt uppskatta den eftersom den effektiva läkemedelsbehandlingen kom ungefär vid den här tidpunkten. Men nu går man alltmer tillbaka till det här konceptet som en del i kombinationsbehandling med antiviral terapi, säger Britta Wahren.
? En intressant tanke vore att kombinera Remune och GSK:s vaccinkandidat. Kanske kunde dessa företag göra gemensam sak. Framtiden ligger nog just i att kombinera olika typer av vacciner. Det kan handla om en första vaccinering med naket DNA, följt av sprutor med vektorburet DNA-vaccin och sedan kanske ett proteinvaccin. Det lär inte bli tal om en eller två sprutor utan säkerligen fler, säger Britta Wahren.
? I vår studie tänker vi oss en fortsättning där man även injicerar vektorburet DNA.