Enligt en teori krymper vissa områden av hjärnan vid depression. Den teorin har stärkts av djurförsök utförda i USA som visar att dagens antidepressiva läkemedel hjälper till att återbilda hjärnceller i hippocampus. En annan amerikansk studie, utförd på 38 kvinnor, visar att det finns ett samband mellan storleken på hippocampus och behandling med antidepressiva medel (se LMV 9/03).
Experter på depression bedömer dessa rön som betydelsefulla för hur framtidens antidepressiva kommer att verka.
? Det är i djurförsök solklart att de antidepressiva vi använder ökar nervcellstillväxten i hippocampus, säger Lars von Knorring.
Hans Ågren, professor i psykiatri vid Huddinge Universitetssjukhus, anser att stimulera cellnybildning och motverka celldöd i hippocampus är det intressantaste spåret i jakten på nya antidepressiva. En del redan existerande mediciner, som litium och antiepileptika, skulle kunna verka på det sättet, men läkemedel som är mer riktade och specifika står för dörren, menar Ågren.
Ett problem med dagens antidepressiva är att de har lång anslagstid. En tänkbar anledning till det är att det är just tillväxten av hjärnceller som leder till resultat och att det tar viss tid innan hippocampus ökat i volym från behandlingens början. Om det här kartläggs mer kommer vi kanske att få läkemedel som verkar på samma sätt som nervcellernas tillväxtfaktorer.
Kortisol som måltavla
En annan linje i forskningen är att minska kortisolhalten hos patienterna.
? Hyperkortisolemi i samband med depression är känt sen 25 år tillbaka. Därför är en av de enklaste och mest spännande idéerna att reducera kortisol hos deprimerade, säger Lars von Knorring.
Det finns olika sätt att göra det. Ett är att blockera Corticotropin Releasing Hormon (CRH) som styr insöndringen av kortisol från binjuren.
Alternativt kan man med hjälp av antiglukokortikoid behandling minska kortisolhalten i blodet. Tanken är densamma fast i det senare fallet verkar medicinen perifert i stället för centralt.
Lars von Knorring tror att det kommer att dröja minst fem år innan vi får se färdiga mediciner som är riktade mot kortisol. Några företag bedriver forskning om kortisol och depression, men den är fortfarande i ett relativt tidigt skede.
Kortisoldämpning kan också bli aktuellt vid behandling av stress. Depression och stress är två tillstånd med liknande hormonspegel och det är möjligt att vi i framtiden kommer att få antidepressiva medel med särskild antistress-profil (se LMV 1-2/01). Kortisolbehandling skulle enbart kunna hjälpa depressions- och stresspatienter med förhöjda nivåer av hormonet.
Nya antidepressiva behövs
Antidepressiva läkemedel har i princip sett likadana ut sen 1950-talet. Visserligen är läkemedlen idag mer selektiva för noradrenalin eller serotonin, men alla som finns nu fungerar enligt principen att höja halten monoaminer i hjärnan.
Lars von Knorring menar att det behövs nya typer av mediciner och att det finns tre viktiga skäl till det.
För det första tar det lång tid för SSRI och tricykliska antidepressiva (TCA) att börja verka, vilket leder till att en del patienter avbryter behandlingen eftersom biverkningarna är särskilt uttalade i början. För det andra blir många patienter inte helt återställda även om de blir bättre och det tredje skälet är att 20 procent inte svarar på läkemedel.
? Dessa patienter måste byta till något som verkar på ett helt annat sätt, säger von Knorring.
Conny Nordin, professor i psykiatri vid Linköpings universitet, anser att även om det vore bra med nya antidepressiva borde de som finns idag utnyttjas optimalt i första hand. Framför allt är det viktigt att kunskapen om SSRI och TCA ökar bland alla läkare som skriver ut dem. Kunskap om dosering och vilken biverkningsprofil de olika medicinerna har skulle vara till stor nytta för patienterna. Att bestämma blodkoncentration rutinmässigt skulle också gagna patienterna.
Ett annat viktigt steg i att förbättra användandet av de befintliga medlen är att testa olika läkemedel mot olika symtom.
? Egentlig depression defineras genom att 5 av 9 symtom är uppfyllda. Det innebär att en patient som uppfyller kriterierna 1-5 och en patient som uppfyller kriterierna 5-9 endast har ett symtom gemensamt. Ändå får de samma diagnos och samma behandling, säger Nordin.
Många vägar att gå
Förutom nervcellstillväxt och kortisolbehandling finns det flera andra vägar att gå för att finna nya verkningsmekanismer. De viktigaste av dem är substans P-antagonister, neuropeptid Y-agonister och NMDA-analoger.
Neuropeptiden substans P medierar smärta, men har också visat sig ha samband med depression. Djurförsök har visat att höga nivåer av substans P leder till beteende som tyder på oro och ångest. Hypotesen är att blockad av substans P-receptorer hos människor har en ångestdämpande och antidepressiv effekt.
Det företag som varit längst fram i utvecklingen av substans P-antagonister mot depression är MSD, men i höstas lades programmet ner i fas tre. Den antidepressiva effekten av det aktuella preparatet nådde inte upp till förväntningarna. Däremot används samma preparat, aprepitant, mot illamående som utlöses av cytostatikabehandling. Aprepitant har nyligen blivit godkänt av Läkemedelsverket.
Flera företag har haft substans P-antagonister i pipeline för olika indikationer. Bland annat Novartis, GSK och Pfizer. Inger Ahlenius som är medicinskt ansvarig för CNS-forskning på Pfizer bekräftar att de har en substans P-antagonist under utveckling men vill inte uttala sig om när det nya preparatet kommer ut på marknaden eftersom mycket kan hända på vägen.
Enligt specialister på depression kommer substans P-blockare att komma.
? Samtliga djurtester av substans P-antagonister ser bra ut. Därför kommer det med stor sannolikhet förr eller senare komma substans P-antagonister mot depression, säger Lars von Knorring.
Det har visat sig att deprimerade ofta har låga nivåer av neuropeptid Y i ryggmärgsvätskan. Enligt uppgift har flera företag provat substans Y-agonister mot depression.
NMDA-receptorantagonister kan bli intressanta som antidepressiva, men enligt Hans Ågren är de ännu intressantare för att dämpa ångest.
Nya SSRI
Det kommer också att komma ett antal nya SSRI-preparat de närmaste åren, men de kommer inte att tillföra något väsentligt, menar Lars von Knorring.
De kan medföra färre biverkningar. Ett stort problem idag är de sexuella biverkningarna. Medicinering leder ofta till minskad sexlust. Sömnlöshet och ångest under insättningsperioden är andra sidoeffekter. Om biverkningarna minskar är det givetvis av stor vikt för patienterna, men några dramatiska förändringar på effektsidan tror inte Lars von Knorring kommer att ske innan läkemedel med nya verkningsmekanismer finns tillgängliga.