Att ta fram ett nytt läkemedel är både dyrt och tidskrävande och för varje ny substans som når marknaden har uppemot 10 000 substanser testats och förkastats längs vägen.
Mikrodosering, eller ?fas 0? som det också kallas, är en relativt ny teknik som ännu inte har slagit igenom fullt ut inom läkemedelsindustrin. Om tekniken håller vad den lovar kan den leda till att forskarna snabbare kan gå från djurförsök till humanstudier.
? Man räknar med att kunna ge nya substanser till människor cirka ett år tidigare än vid traditionell läkemedelsutveckling, säger Sören Mattsson, professor i medicinsk strålningsfysik vid Universitetssjukhuset MAS i Malmö.
En mikrodos definieras som en hundradel av den tänkta behandlingsdosen eller max 100 mikrogram.
? Vi använder homeopatiska mängder av det aktiva ämnet. Koncentrationen blir så låg att det inte påverkar människokroppen, säger Sören Mattsson.
Men genom att radioaktivt märka en kolmolekyl i substansen är det möjligt att se både hur den fördelar sig i kroppen och dess farmakokinetik, det vill säga hur substansen tas upp och utsöndras av kroppen.
? Genom att vi använder så låga doser av det aktiva ämnet samtidigt som det blir oerhört lite radioaktivitet finns inte de etiska problem med att ge detta till människor som finns vid högre doser, säger Sören Mattsson.
Därför går det att använda tekniken på människor redan efter relativt få initiala djurförsök. Både det europeiska läkemedelsverket, EMEA och det amerikanska, FDA, har godkänt metoden.
Vid traditionell läkemedelsutveckling ägnas mycket tid att studera potentiella substanser i djurförsök både för att undersöka toxikologi, farmakokinetik och effekt. Men djur är inte människor och ofta faller substanserna ifrån när det senare visar sig att de inte beter sig på samma sätt i människor.
Den stora vinsten med att kunna ge nya substanser till människa tidigt i utvecklingsprocessen är därför att kunna sortera bort de substanser som inte beter sig önskvärt i människor. På så vis sparas tid, resurser och många försöksdjur.
Men det finns också en omvänd aspekt.
? Det kan finnas substanser som sorteras bort redan i djurförsöken som skulle ha fungerat jättebra i människor och då går ju mänskligheten miste om dem, säger Sören Mattsson.
Han ser en framtid där gamla arkiv med prekliniskt bortsorterade substanser kan gås igenom med den nya tekniken och nya läkemedel kan hittas.
? Dessa substanser har ju inte kommit till utan någon tanke. Och bara genom att gå igenom de arkiven kan man hitta intressanta molekyler, säger han.
Mikrodosering kan användas både för att se hur en substans fördelar sig i kroppen och för att undersöka dess farmakokinetik. Men inte samtidigt. De två analyserna kräver helt olika tekniker.
För att se hur substansen fördelar sig i kroppen måste den märkas med kol-11 och sedan följas med en PET-kamera. Kol-11 har en halveringstid på bara 20 minuter vilket gör att den radioaktiva märkningen av substansen måste göras på plats och sedan går det att mäta i cirka en timme innan det mesta av strålning har avklingat.
Farmakokinetiken studeras istället genom att märka substansen med den mycket mer stabila isotopen kol-14. Blodprov, urinprov och avföringsprov samlas sedan under en tid efter administreringen. Tiden som prover måste samlas avgörs av den undersökta substansens biologiska halveringstid och kan röra sig om allt ifrån några timmar till flera dagar. Proverna bearbetas sedan och analyseras med hjälp av accelerator-mass-spektrometri, AMS. Tekniken är densamma som när arkeologiska fynd åldersbestäms. Genom att följa mängden substans i blod, urin och avföring över tid kan en mängd farmakokinetiska parametrar bestämmas och det är möjligt att se hur substansen beter sig i kroppen.
? De båda metoderna PET och AMS kompletterar varandra, men vi har ännu inte förstått helt hur vi maximalt ska utnyttja dem för att få ut så mycket information som möjligt, säger Sören Mattsson.
På Geobiosfärscentrum vid Lunds universitet finns en av Sveriges två kol-14 accelerator-mass-spektrometrar i en egen byggnad. Den andra finns vid Uppsala universitet. Men det är framför allt den i Lund som används för att analysera de farmakokinetiska resultaten av mikrodosering. Ansvarig för de biomedicinska tillämpningarna vid acceleratorn är Kristina Stenström, docent i kärnfysik vid Fysikum, Lunds universitet.
? Det finns ett 50-tal sådana här acceleratorer i världen, men endast en handfull används vid biomedicinska frågeställningar. Istället används de främst inom arkeologin, säger Kristina Stenström.
Anledningen till att tekniken med mikrodosering ännu inte slagit igenom fullt ut inom läkemedelsindustrin är att det fortfarande finns en del frågetecken kring den. Det främsta handlar om farmakokinetiken vid så låga doser som vid mikrodosering verkligen är densamma som vid terapeutiska doser. Vissa läkemedel binder till olika mättningsbara system i kroppen vilket gör att deras kinetik inte är linjär, det vill säga att den förändras vid olika doser.
Hösten 2006 kom den första studien som skulle bevisa att mikrodosering kan förutsäga farmakokinetiken. Fem särskilt problematiska läkemedelssubstanser hade valts ut och testats både med mikrodosering och i vanliga doser. För tre av dem, diazepam, midazolam och forskningssubstansen ZK253 kunde forskarna visa en god överensstämmelse mellan resultaten för mikrodoser och vanliga doser. För warfarin, som har en känd icke-linjär farmakokinetik, kunde vissa parametrar bestämmas korrekt, medan andra blev fel sannolikt på grund av kraftig vävnadsbindning av mikrodosen. För den femte substansen, erytromycin, var biotillgängligheten så låg att den orala mikrodosen inte gick att detektera i proverna.
? För de substanser som binds upp och därför har en icke-linjär kinetik kanske metoden visar sig vara olämplig. Men de allra flesta substanser som vi använder idag har ändå en linjär kinetik, säger Sören Mattsson.
? Och sedan gäller det ju att väga de nackdelarna mot nackdelarna med dagens metod. Frågan är om det är bättre att gå ifrån djur till människa än att gå ifrån människa med låg koncentration till människa med hög koncentration, säger han.
Kristina Stenström och Sören Mattsson ansvarar för Sveriges del i ett projekt som ingår i en EU-satsning som omfattar fem länder för att utvärdera metoden, kallat EUMAPP. Projektet går ut på att göra ett liknande försök med sju andra substanser med känd, och besvärlig, farmakokinetik. Resultatet kommer att presenteras under 2008.
? Vår roll i projektet är i första hand att visa att den relativt lilla, moderna, accelerator vi har i Lund ger lika bra resultat som de riktigt stora acceleratorerna. Först när det är visat kommer nog läkemedelsföretagen bli intresserade av att investera i tekniken, säger Kristina Stenström.
Och intresset för mikrodosering inom läkemedelsindustrin är ännu varierande mellan de olika företagen. Vissa säger sig inte ha använt metoden alls, men flera företag har mikrodosering som prioriterat område. Ännu är det främst tekniken med PET-kamera som används inom områdena psykiatri och neurologi för att tidigt klarlägga i vilken utsträckning en ny substans tar sig in i hjärnan.
? Glaxosmithkline har gjort den största investeringen i ett PET- och MRI-center som något läkemedelsföretag någonsin har gjort. Det innebär att det ses som ett mycket viktigt område säger Mats Bergström, chef för biologi och onkologi vid PET- och MRI-centret på Glaxosmithkline i London, Storbritannien.
Han är en pionjär inom området och var med om att lägga grunden till det förenklade regelverk som gäller för mikrodosering inom EU som gör det möjligt att ge mikrodoserna till människor så tidigt.
? Jag tror att regelrätta fas 0-studier kommer att växa i betydelse i framtiden, men det finns fortfarande ett antal hinder kvar att ta sig över, säger han.
Han berättar också att Glaxosmithkline har köpt in två stycken acceleratorer och utvecklar tekniken för framtiden.
Också Astrazeneca i Södertälje har en väl utvecklad PET-verksamhet, men har ännu inte investerat i någon accelerator.
? Vi har diskuterat att göra farmakokinetiska mikrodosstudier några gånger, men då har det höjts kritiska röster kring vad det skulle säga om substansen har en icke-linjär kinetik, säger Gunilla Ekström, projektledare inom smärtområdet på Astrazeneca med stor erfarenhet av mikrodosering med PET-kamera.
Mikrodoseringens framtid som metod vid läkemedelsutveckling hänger alltså mycket på vad Kristina Stenström och Sören Mattsson och deras kollegor inom EU kommer fram till.
? Får de det att fungera och kan visa att metoden har ett prediktivt värde är jag övertygad om att den kommer att få en stor användning, säger Gunilla Ekström.
