När barnläkaren Tomas Sveger fick en förfrågan om han vill delta i en läkemedelsprövning med statinbehandling på barn tackade han nej.
– Prövningen var från åtta eller tio års ålder, men så långt ned i åldrarna tycker inte jag att de här medlen ska användas.
97 barn och ungdomar behandlades förra året med kolesterolsänkande mediciner i Sverige. Förskrivningen av statiner är, som en stor del av behandlingar av barn, off-label, det vill säga läkemedlen är inte godkända för behandling av barn. Men det kommer troligen ändras inom kort. Både Astrazeneca och Pfizer har till exempel ansökt hos den europeiska läkemedelsmyndigheten Emea om att få barnindikationer på sina statiner Crestor (rosuvastatin) respektive Lipitor (atorvastatin).
Ansökningarna är ett resultat av EU:s arbete för säkrare och bättre behandling av barn som drog igång för knappt tre år sedan. Grundprincipen är sedan 2007 att alla nya läkemedel måste testas på barn för att bli godkända.
När det nya regelverket drog igång var det välkommet, det var ett resultat av många års slit för att få ökat fokus på säkerheten kring barn och läkemedel. Men när nu tre år passerat med det nya regelverket är det uppenbart att det är en bra bit kvar innan allt fungerar som det var tänkt.
Syftet med det nya regelverket var att med en blandning av piska och morot få till fler barnstudier. Piskan gäller för alla nya läkemedel som ansöker om godkännande, där krävs idag barnstudier. Moroten är att de företag som gör barnstudie får sitt patent förlängt som belöning.
Moroten är framförallt till för att få företagen att göra barnstudier på alla de läkemedel som redan finns på marknaden.
I verkligheten har det här lett till att varken vården eller myndigheter styr över vilka av de befintliga läkemedlen det är som nu studeras på barn. Istället har det blivit ett beslut som fattas på läkemedelsföretagens strategiavdelningar. Det är också där man hittar förklaringen till att det är just två statiner som inom kort kommer att bli godkända för barn.
När det gäller redan befintliga läkemedel som har sitt patent kvar, som de två statinerna till exempel, får företagen sex månaders förlängd exklusivitet som belöning om de genomför studier på barn. För en stor-säljare betyder det mycket pengar. På Europanivå kan det handla om miljarder för företaget om det slipper generikakonkurrens. I september i år skulle till exempel patentet för MSD:s blodtrycksmedel Cozaar gått ut. I sin marknadsföring sa företaget att läkarna, om de skulle använda någon ARB, borde förskriva just Cozaar eftersom generiskt losartan snart skulle sänka priset till samma låga nivåer som andra blodtrycksmedel. Att patentet skulle förlängas ett halvår i och med barnindikationen var inte något man gick ut med innan. Tvärtom. Förra året, 2008 såldes det Cozaar för 200 miljoner i Sverige, de extra sex månaderna betyder alltså 100 miljoner till på den svenska marknaden.
För preparat där Cozaar kombineras med ett tiaziddiurektium, som såldes för 160 miljoner kronor 2008, går patentet ut i början av 2010. Men även för den produkten har MSD lämnat in en ansökan om barnindikation och därmed ytterligare sex månaders exklusivitet när studierna är klara. Somliga beskriver den här belöningen som ett högt pris för samhället. Vissa talar om konstruerade studier vars syfte i första hand är att ge företagen förlängt patent på vuxensidan. Andra att det är ett pris värt att betala som på sikt kommer att ge en säkrare behandling för barn.
Att barnläkaren Tomas Sveger tackade nej till att delta i en statinstudie beror inte på att han är kritisk till EU:s ambitioner. De tycker han är bra.
– Men när det gäller statinerna har jag reagerat eftersom jag oroar mig för vad det får för konsekvenser på barns kognitiva utveckling. I studierna tittar man på blodfetterna. Men kolesterol är extremt viktigt för hjärnans utveckling som egentligen inte är färdig förrän i 20–års åldern. Statiner är ju till exempel kontraindicerade när det gäller gravida eftersom man vet att hjärnan hos foster kan skadas.
– Jag behandlar själv ungdomar med skyhöga kolesterolvärden i familjer där det finns familjär hypokolestrolemi och kanske hjärtinfarkter i 35-års åldern.
– Men det är inte så lätt det här, säger han.
Den amerikanska barnläkarföreningen rekommenderar sedan sommaren 2008 statiner vid familjär hyperkolesterolemi
eller diabetes om värdena hos barnen är förhöjda. Med anledning av den rekommendationen skrev Tomas Sveger tillsammans med barnläkaren Salomon Schulman en debattartikel i Aftonbladet där de varnade för att medicinering istället för kraftfulla råd och förändrad livsstil är ett svek mot barnen.
»Med en statinintroduktion ligger vägen öppen för andra läkemedel som kan tas parallellt. Blodtrycksmediciner, salicylpreparat och antidiabetika som sänker insulinresistensen väntar på nya förbrukare«, skrev de.
– Det var riskerna vi såg med den amerikanska barnläkarföreningens nya riktlinjer vi ville ta upp till debatt eftersom den är inflytelserik långt utanför USA, säger Tomas Sveger.
När det gäller hur läkemedlen används är riktlinjer av större betydelse än frågan om godkännande. Godkända barnindikationer betyder inte i sig att behandlingarna förändras på något dramatiskt sätt, menar Tomas Sveger.
För professionen handlar det, precis som när det gäller vuxenindikationer,
att värdera de studier som ligger till grund för godkännandet.
– Det är ju fortfarande vi som håller i pennan.
Svagheten med EU-förordningen, att man inte kan påverka vilka av de före barndirektivet godkända läkemedlen som blir prövade på barn är något som myndigheterna är medvetna om. Men även om myndigheterna skulle kunna styra företagen mer är det inte självklart vilka studier som egentligen behövs. Kunskaperna är dåliga när det gäller vilka läkemedel som egentligen används på barn.
För att få en uppfattning om hur behovet ser ut har Emea gett EU:s medlemsländer i uppdrag att genomföra nationella kartläggningar av läkemedelsanvändningen bland barn.
Resultaten ska bland annat användas för att just få ett underlag för vilka studier det finns störst behov av.
I Sverige har en studie gjorts av förskrivningen till barn i öppenvård med data från Läkemedelsregistret och en annan har granskat vilka läkemedel som ordineras och används på sjukhus. När det gäller öppenvård hade läkemedel för ögon/öron och för huden högst andel off-label förskrivning, 54 respektive 29 procent. Av de 386 produkter som var de vanligaste förskrivna till barn hade 36 procent förskrivits enligt det som fanns angivet i produktresumén. Alla övriga 247 produkter hade någon gång förskrivits off-label.
Kartläggningen från sjukhus är ett jättematerial där knappt 3 000 patienter och drygt 11 300 ordinationer ingår.
– Av de ordinationerna är 20 procent på icke godkända preparat, det vill säga licensmedel eller extempore som till exempel morfin, berättar Elin Kimland, doktorand vid institutionen för klinisk farmakologi på Karolinska universitetssjukhuset.
För de övriga 80 procenten har minst 35 procent förskrivits off-label. Med andra ord saknas data för barn eller man har gett läkemedlet på ett annat sätt än vad som är godkänt. Det kan handla om att man ger läkemedel oralt till nyfödda trots att det är för intravenöst bruk, som till exempel midazolam eller glukos.
– Det ena problemet är förstås att man behöver bra dokumentation om effekt och säkerhet. Det andra, som har större betydelse för till exempel glukos, är att det alltid är en risk att ge via munnen när det är avsett för en annan adminstrationsväg.
– Barnberedningar där man måste krossa, mosa och späda är förstås inte optimalt, säger Elin Kimland samtidigt som hon konstaterar att intresset att ta fram andra administrationsformer och beredningar är svalt. Patientgruppen och därmed avsättningen är som sagt liten.
Företagens ointresse för barnstudier är något som Emeas pediatriska kommitté, PDCO, kämpat med under det nya regelverkets första två år. Först försöker företagen slippa helt, vilket de kan om Emea går med på att studier på barn är onödigt för just det aktuella läkemedlet.
– De läkemedel vi främst arbetar med har ju inte primärt utvecklats för barn, utan företagen måste följa barnregulationen för att överhuvudtaget få sitt vuxenläkemedel godkänt eller sitt patent förlängt, säger Viveka Odlind, ledamot i PDCO.
– Det gör att vi ofta hamnar i lite speciella diskussioner. Ibland kan ju behovet för barn tyckas ganska litet. Men när man börjar diskutera finns det nästan för alla läkemedel skäl att också utveckla det för barn. Totalt är det därför ganska få som får full befrielse från barnkravet.
Av de dryga 500 studieplaner som hittills lämnats in har drygt 100 fått full befrielse.
Viveka Odlind exemplifierar med bisfosfonater.
– Där har vi till exempel haft mycket diskussioner. Men vissa barn och ungdomar som får stora doser glukokortikoider kan också drabbas av benskörhet, även om det förstås handlar om få.
När företagen inte slipper att göra studier går diskussionen istället över till hur studierna ska göras. PDCO vill ha så breda studier som möjligt medan företagen vill begränsa dem.
– Det handlar om två parter, företaget och myndigheten. Myndigheten har mandat att försöka få läkemedel för barn utvecklade så snabbt som möjligt, medan företagen ser det vi vill ha gjort som en stor kostnad.
Att relationen mellan företag och den pediatriska kommittén kan bli lite spänt framgick vid ett seminarium på TOPRA-symposiet som hölls i Stockholm under hösten. Där kritiserade representanter från företag PDCO för att ställa orimliga krav. Och just vilka krav som faktiskt är vettiga att ställa för att försäkra sig om barnens säkerhet har blivit ett av debattämnena sedan regelverket infördes.
Risken finns att långt gångna krav på barnstudier, formuleringar och administrationssätt blir för dyrbara och att företagen lägger ned projekt, varnade till exempel Kerstin Franzén, Pfizers seniorexpert på
regulatoriska frågor, på TOPRA-seminariet.
– Det handlar lite väl mycket om »nice to have« från PDCO:s sida kan jag tycka.
– Visst kan man tycka att stora företag som Pfizer ska ha råd, men det som är för nischat blir inte ekonomiskt försvarbart.
– Det är som med bipacksedlar som EU vill ha på maltesiska. Det fungerar inte om det är några få patienter som använder läkemedlet.
Enligt Kerstin Franzén är FDA, som startade ett system liknande det europeiska för drygt tio år sedan, enklare att ha att göra med. När det gäller nya läkemedel vill EU ha en pediatrisk plan i princip i slutet av fas I-studierna medan FDA nöjer sig om man får en sådan när man närmar sig fas III.
– Det innebär att vi i princip ska ha börjat fundera på formuleringar innan vi vet om det ens blir något.
Annelie Skagerlind, chef för de regulatoriska frågorna på Medivir, är också kritisk mot de två myndigheternas olika bedömningar. Också i hennes exempel till FDA:s fördel.
Medivir har nyligen fått ett medel mot munherpes godkänt i USA och Europa från 12 år. Företaget planerade sen att utöka godkännandet från sex år.
– I USA var det inga problem, FDA ansåg att det räckte med en säkerhetsstudie, medan EU krävde en effektstudie också på den åldersgruppen.
Även om företagen bestämmer sig för att följa myndigheternas önskemål återstår problem. Inte minst är det problem att befolka barnstudierna.
– När vi skulle testa det här preparatet på 12-18 åringar med konstaterat munsår kunde vi inte göra den i Sverige. På tio centra fick vi ihop tio barn. Så vi fick flytta studien till Ryssland. Där tog det lite tid att sätta upp den. Men sedan rasslade det till, berättar Annelie Skagerlind.
Trots dragkramp mellan företagen och myndigheterna och trots svårigheter att få studier gjorda på läkemedel som redan finns på marknaden så har det nya regelverket lett till att att fler barnstudier är på gång, och då framförallt för nya läkemedel och läkemedel där företagen är intresserade av att förlänga sina patent.
Desto svårare är det att få till studier på läkemedel där patentet redan gått ut. För sådana substanser och behandlingar lockar myndigheten med ett tioårigt dataskydd, vilket innebär att konkurrenter inte får använda sig av studierna och att produkten inte blir utbytbar under den tiden. Den möjligheten tycks dock locka få. Men det finns ändå några få projekt igång, och ett av dem, NeoOpioid, koordineras från Karolinska institutet av barnläkarna Lena Bergqvist och Hugo Lagercrantz. Studien ska utvärdera effekt och säkerhet av opioidbehandling av tidigt födda i fråga om farmakokinetik och genetisk predisposition.
– Idag används morfin på väldigt många tidigt födda barn utan att vara evaluderat, sägerLena Bergqvist.
Vilket i klartext betyder att man inte vet vad barnet behöver för dos.
– Vi vet ju att barnen behöver smärt-lindring, men inte den enskilda dosen till varje enskilt barn.
Projektet har blivit möjligt med pengar från EU som finns avsatta just för att anpassa avpatenterade men viktiga läkemedelsbehandlingar på barn.
Målet är också att ta fram en säker administrering av opioidanalgetikum för nyfödda. Ett krav för att EU ska bidra är att akademin har ett samarbete med ett företag med intresse av att ta fram beredningarna. Med tiden kan det alltså bli ett dataskyddat läkemedel
av projektet.
Så det finns stenar i rullning även här, men då med pengar från samhället. Under de första två åren har EU avsatt 30 miljoner euro för läkemedel som idag används utifrån kliniska erfarenheter, men utan samlad dokumentation.
– Nu är det bara att hoppas att man fortsätter anslå pengar för sådan forskning,
säger Anders Rane, professor i klinisk farmakologi och som sedan mitten av 1990-talet engagerat sig för barnläkemedlen.
Tre år efter att det nya regelverket kom på plats kan man konstatera att bit för bit är kunskaperna kring barn och läkemedel på väg att öka. Vad som ska hända i nästa steg, när de regulatoriska myndigheterna fått till fler läkemedelsstudier på barn, och bollen istället hamnar hos de som organiserar vården och betalar för läkemedlen är desto oklarare. Finns betalningsviljan för dessa läkemedel med förlängda patent? Om några år går patentet för Nexium ut och hos Emea ligger ansökningar om fler barnformuleringar av ezomeprazol, vilket i så fall bör rendera företaget förlängt patent. Men kommer TLV bedöma det som kostnadseffektivt att subventionera formuleringar anpassade för en lite grupp barn av ett dyrt läkemedel? Inget företag har nämligen lagt in om att till exempel göra några barnstudier på opatenterade omeprazol.
