Historien om Viagra, som förra året sålde för 14 miljarder kronor i mer än 100 länder, började i Pfizers forskningsanläggning Sandwich i sydöstra England i maj 1989. Då lyckades Pfizers forskare syntetisera sildenafil, den aktiva substansen i Viagra.
Men målet var då ett läkemedel mot kärlkramp. Ett år senare stod det klart att sildenafil hade en kraftigt hämmande effekt på enzymet PDE 5. Då var det inte känt att detta enzym finns i penis svällkroppar. Så forskningen gick vidare med siktet inställt på ett kärlkrampsläkemedel.
Den första studien med människor startade i mars 1993 ? men blev inte långvarig. Sildenafil visade sig inte vara tillräckligt bra mot kärlkramp.
? Visserligen hade sildenafil positiv effekt på hjärtarbetet och mot kärlkramp, men det gav också biverkningar i form av muskelvärk, berättar Roland Frösing, biträdande medicinsk chef på svenska Pfizer.
Däremot rapporterade flera av de manliga patienterna i studien att de fått erektioner som biverkning. Detta tog Pfizer fasta på och styrde om sildenafilforskningen, från kärlkramp till impotens. Redan i slutet av 1993 påbörjades den första pilotstudien. Utfallet blev positivt och Pfizer accelererade takten, med Ian Osterloh som forskningsledare, i dag känd som ?Mr Viagra?.
Slumpmässig upptäckt
Under 1996 presenterades de första kliniska resultaten och sedan preparatet testats på mer än 3 700 patienter godkändes det 1998. I dag har mer än 45 miljoner Viagra-recept expedierats till cirka 15 miljoner män. Och alltihop upptäcktes alltså av en ren slump.
? Ja, man visste ju inte då att PDE 5 fanns i svällkroppsvävnaderna. Överhuvudtaget var erektionsmekanismen ofullständigt undersökt. Man förstod inte riktigt hur det hängde ihop förrän Viagraforskningen startade, säger Roland Frösing.
Han poängterar att de doser och beredningar av sildenafil som gavs i kärlkrampsstudierna var helt annorlunda än i Viagra.
? När man väl hittat denna positiva biverkan fick man börja om, med en ny formulering av sildenafil, en helt annan farmakokinetik och andra doser.
? Det var en grundläggande förståelse för hur erektionsmekanismen fungerar som gjorde att man kunde designa om Viagra, säger Roland Frösing.
Nu får alltså Viagra allt fler konkurrenter. I maj i år EU-godkändes Uprima mot erektil dysfunktion.
Olika dosintervall
Uprima har en helt annan verkningsmekanism än Viagra, vars PDE 5-hämmare gör att penis svällkroppar fylls på bättre med blod. Uprima verkar från hjärnan ? och har en betydligt äldre historia. Den aktiva substansen är nämligen apomorfin, en välkänd ingrediens i apotekares kemiska arsenal sedan mycket länge.
? Apomorfin tillverkades första gången i slutet av 1800-talet, en syrakatalysering av morfin, berättar Michael Hansen, medicinsk chef på Abbott Scandinavia AB.
Ändå har det dröjt tills nu innan apomorfin lett fram till kommersiella läkemedel. Ungefär samtidigt som Uprima godkändes, fick det brittiska läkemedelsföretaget Forum registrerat APO-go PEN, en injektionslösning mot svåra Parkinsonkriser.
? Apomorfin identifierades som en dopaminagonist först på 70-talet. Innan dess hade man ingen idé om hur substansen egentligen fungerade. Det intressanta är att man sedan kunnat beskriva olika receptorfamiljer med olika dosrepsonskurvor, säger Michael Hansen.
Förenklat kan man säga att de högsta doserna kan tillämpas vid Parkinson-kriser, mellandoserna för att framkalla kräkningar och de lägsta för erektioner.
Att apomorfin kan ge erektioner visades i slutet av 70-talet av en italiensk neurofysiolog i experiment med råttor för att få fram djurmodeller för annan forskning.
Det finns också uppgifter om att Parkinsonpatienter noterat erektion som biverkan av sina mediciner.
? Men det är bara anekdoter, det finns inga regelrätta studier på det, säger Michael Hansen.
Forskare inom amerikanska Abbott började dock fundera på om det var möjligt att tillföra apomorfin till män med erektionsproblem.
? Ett sådant läkemedel är ju inte så lämpligt att injicera. Det avgörande var att få fram en formulering som ger snabb tillförsel i låg koncentration, säger Michael Hansen.
Lösningen på problemet ? en tablett som läggs under tungan ? tog sju år att forska fram, i ett samarbete mellan Abbott och japanska Takeda.
? Med Uprima tillförs substansen rakt över munslemhinnan. På så sätt får man ingen påverkan av mat eller dryck och ingen nedbrytning i levern, konstaterar Hansen.
Hjälper startmotorn
Erektionen framkallas genom att dopamin-2-receptorer i hjärnan skickar elektriska signaler ner i ryggmärgen och ut till penis.
? Man underlättar för den naturliga ?startmotorn? att få igång erektionen, säger Michael Hansen.
Han är inte så förtjust över jämförelsen med ?ett gammalt kräkmedel?.
? Eftersom vi var intresserade av hur apomorfin används, har vi ringt runt och talat med barnläkare. Det visade sig att det inte använts som kräkmedel i Sverige på decennier. Numera finns andra preparat, som inte bygger på apomorfin.
? Och doseringsmässigt talar man om två helt olika saker: Apomorfin som kräkmedel gavs i tio gånger högre doser än i Uprima.
Frågan är om det snart kommer head-to-head-jämförelser mellan Viagra och Uprima.
? Vi tänker inte göra det. Och jag tror inte att Abbott gör det heller, det skulle inte se bra ut för dem, säger Roland Frösing på Pfizer.
Men Michael Hansen på Abbott tror tvärtom:
? Det kommer säkert inom en snar framtid, kanske 6-12 månader. Inga svenska centra deltar, utan data samlas in i USA, säger Michael Hansen.