Enklare att få rätt dos läkemedel

När man tar fram ett nytt läkemedel är det viktigt att känna till sambandet mellan dos, effekt och biverkningar. Sambandet kan analyseras genom modellering, där man med avancerade statistiska metoder bearbetar samtliga data från alla individer samtidigt för att bestämma medelvärden och spridningsmått. Metoden, som kallas populationsfarmakokinetisk-farmakodynamisk modellering, används allt mer i läkemedelsutvecklingen.
Alla de faktorer som är unika för varje patient, till exempel njurfunktion, vikt, ålder och kön kallas för kovariater. Den metod man använder för att i beräkningarna ta hänsyn till dessa data kallas kovariatmodellering och görs för att förklara varför individer skiljer sig åt när det gäller förmågan att bryta ner läkemedlet.


Förbättrat modellen

Syftet med att bygga en sådan modell, som ser olika ut för varje läkemedel, är att bedöma om det finns behov av att ge varierande doser av läkemedlet till olika patientgrupper. Om det finns behov kan man med hjälp av modellen även beräkna optimal dos för en enskild patient.
Ulrika Wählby vid avdelningen för farmakokinetik och läkemedelsterapi, institutionen för farmaceutisk biovetenskap, vid Uppsala universitet har i sitt avhandlingsarbete förbättrat och effektiviserat tekniken.
? När man bygger en modell så gör man det i många olika steg och det är mycket att tänka på. Modellerna kan förfinas, det finns många osäkerhetsfaktorer beroende på att de matematiska modellerna är så komplicerade. I de program vi använder görs det approximationer som kan vara mer eller mindre bra och det är viktigt att veta var osäkerheten ligger, säger hon.
Ulrika Wählby har undersökt olika delar i kovariatmodellering, bland annat patientfaktorer som varierar över tiden. Det är aspekter som man inte alltid har tänkt på och byggt in i modellerna. Det kan till exempel vara en faktor som kroppsvikt, där man i modellen antagit att det finns en relation mellan kroppsvikt och organstorlek. För ett läkemedel som metaboliseras i levern innebär det att en stor person har en större kapacitet än en mindre. Men en person som går upp i vikt får därmed inte större organ och den förändrade kroppsvikten kommer inte att förorsaka någon förändring för läkemedlets del.


Påverkar säkerheten

Det är den typen av felkällor som ska undvikas när olika variationer över tid ska byggas in i modellerna. Ulrika Wählby har systematiskt prövat olika aspekter genom att använda simuleringar. Statistiska test används ofta för att bedöma en förbättring i modellen när en kovariat läggs till.
? När beräkningen görs får man en siffra som mått på hur bra modellen är och den siffran ändras när man gör förändringar i modellen. Med hjälp av denna siffra kan man göra ett statistiskt test som är approximativt. Vi har undersökt i vilka situationer man kan lita på testresultatet, alltså när siffran verkligen anger en förbättring av modellen, säger hon.


Nästan allt kan påverka

Det dataprogram som man använder vid avdelningen för att bygga modeller heter NONMEM och har utarbetats vid UCSF (University of California San Francisco). Man kan i stort sett ta hänsyn till alla variabler som påverkar läkemedlets effekt. Det kan vara könsskillnader, andra läkemedel, om man är rökare, alkoholvanor, om man är snabb eller långsam metaboliserare samt ett stort antal labbvärden för olika kroppsfunktioner.
? Det vanligaste är att man vill utesluta att en patientfaktor inte påverkar, det är naturligtvis bäst om läkemedlet kan ges till alla på samma sätt. Om man kommer fram till att exempelvis njurfunktionen påverkar läkemedlets effekt så måste man gå vidare och undersöka om det är så mycket att det måste anges i doseringsanvisningarna, säger hon.
Populations farmakokinetisk-farmakodynamisk modellering har utvecklats sedan 1970-talet, men det är först på de senare åren som det har fått genomslag i läkemedelsutvecklingen och allt fler läkemedelsföretag har idag egna grupper för sådana analyser.
Förutom i utvecklingen av nya läkemedel kan modellen även användas i behandlingen av enskilda patienter för vissa läkemedel som har ett väldigt smalt terapeutiskt fönster där det är lätt att få för höga nivåer.n