Mitt i sommaren 2018 rapporterade EU:s läkemedelsmyndighet EMA om upptäckten av låga halter av nitrosaminer i den aktiva substansen valsartan. Substansen används i blodtrycksläkemedel och läkemedel som ges efter hjärtinfarkt och stroke.
Detta blev starten på en omfattande insats där ett flertal olika expertgrupper i Europa och övriga världen granskar tillverkningskedjorna bakom vissa syntetiskt framställda läkemedel. Experter har, som Läkemedelsvärlden berättat, under arbetet hittat föroreningar med potentiellt cancerframkallande nitrosaminer även i andra aktiva substanser än valsartan.
En viktig part i detta detektivarbete är the European medicines regulatory network, som nu publicerar en diger rapport med många rekommendationer om bland annat skärpta riktlinjer och inspektioner på olika nivåer.
Nitrosaminer startade granskning
Nätverket består av företrädare för EU-kommissionen, EMA, EU-ländernas nationella läkemedelsmyndigheter (bland andra Läkemedelsverket) samt EU:s hälsodirektorat. Nätverkets rapport, ”Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines”, skildrar hela händelseförloppet kring nitrosaminföroreningarna, identifierar grundorsaker och rekommenderar insatser för att förhindra en upprepning.
En övergripande slutsats i rapporten är att tillverkningen av aktiva substanser behöver få mer uppmärksamhet och eventuellt regleras bättre i det regulatoriska arbetet. Bland annat behöver ansvaret för tillverkande läkemedelsföretag förtydligas, anser myndighetsnätverket.
Varje tillverkande läkemedelsföretag, MAH (market authorisation holder, innehavare av marknadsföringstillstånd), ska ha ordentlig insyn i produktionen hos de företag som levererar de aktiva substanserna. Men granskningsarbetet kring nitrosaminföroreningarna har visat att MAH i praktiken inte alltid har tillräcklig information om produktionen av aktiv substans, enligt rapporten.
Rekommenderar skärpningar
För att förhindra att liknande utbredda problem med föroreningar i läkemedel uppstår igen, ger nätverket rekommendationer på flera olika områden. Många av rekommendationerna siktar på just ökad transparens och insyn i hela tillverkningskedjan, från baskemikalier via aktiv substans till färdigt läkemedel.
Nätverket rekommenderar bland annat skärpningar och förtydliganden av olika riktlinjer för läkemedelsproduktion och regulatorisk verksamhet. Bland annat vill läkemedelsmyndigheterna se ett bättre och mer strukturerat informationsutbyte mellan API-tillverkare och tillverkande läkemedelsföretag, MAH.
Nätverket rekommenderar även tydligare kvalitetsöverenskommelser mellan API-tillverkare och läkemedelstillverkare. Allt för att MAH ska få ökad insyn i och kontroll över API-delen av produktionskedjan. Det är, menar nätverket, nödvändigt för att MAH ska kunna ta sitt fulla ansvar för läkemedlens innehåll.
Andra rekommendationer handlar om bland annat riktlinjerna för GMP, Good manufacturing practises. Nätverket anser till exempel att GMP-kraven beträffande API-anläggningar behöver förtydligas. Vidare föreslår nätverket ett GMP-krav på att det för varje sändning (batch) av läkemedel enkelt bör gå att få tag i prover på den aktiva substans som har använts.
Fördröjd information
Rapporten ger en inblick i händelser och efterförloppet kring upptäckterna av nitrosaminföroreningar. Allt började i juni 2018 när den kinesiska API-tillverkaren Zhejiang Huahai pharmaceuticals blev uppmärksammad på att det fanns en oväntad förorening i tillverkarens valsartan. Det var en tilltänkt kund som upptäckte föroreningen.
Företaget undersökte saken och informerade inom en vecka sina kundföretag om att det fanns nitrosaminer i den aktiva substansen. Företaget skrev att föroreningen sannolikt hade med produktionsprocessen att göra och att det hela sannolikt snart skulle kunna rättas till. Däremot informerade API-tillverkaren inte regulatoriska myndigheter.
Ett spanskt läkemedelsföretag som var kund till Zhejiang Huahai informerade däremot den spanska läkemedelsmyndigheten. Men det var först när den tyska läkemedelsmyndigheten fick samma information och hörde av sig till EMA som även EMA fick kännedom om problemet och kunde börja agera.
Då hade det gått nästan tre veckor sedan API-tillverkaren först blev kontaktad om föroreningen. Även den typen av fördröjningar vill nätverket av läkemedelsmyndigheter förebygga genom rekommendationerna i den aktuella rapporten.
Nitrosaminer väckte många frågor
EMA drog snabbt in läkemedel med valsartan från Zhejiang Huahai från marknaden. Och snart hittades nitrosaminer även i valsartan från en annan kinesisk, Zhejiang Tianyu, vilket ledde till nya indragningar.
Nitrosaminer som den upptäckta föroreningen N-nitrosdimetylamin, NDMA, är klassade som ett troligt cancerframkallande ämne. Halterna i den aktiva substansen var så låga att myndigheterna inte bedömde dem som någon egentlig hälsorisk. Men upptäckten var oväntad och till en början oförklarlig, vilket oroade.
Frågorna och oklarheterna var många; Vad berodde föroreningarna på? Kunde samma ämnen finnas även i valsartan från fler tillverkare av denna aktiva substans? I andra aktiva substanser? I vilka läkemedel kunde föroreningarna finnas?
Tidigare okänd reaktion bakom
Fortsatta undersökningar visade så småningom att nitrosaminer kan bildas genom tidigare okända kemiska sidoreaktioner under framställningen av vissa aktiva substanser. Nitrosaminerna som upptäckts i valsartan fanns där på grund av att lösningsmedlet dimetylformamid reagerat med andra kemikalier och bildat små mängder av nitrosamin.
Kunskapen om att detta kan ske under vissa förhållanden i tillverkningsprocessen fanns inte tidigare bland producenterna, skriver nätverket i den aktuella rapporten.
Så småningom hamnade även flera andra syntetiskt framställda läkemedel än valsartanmediciner under luppen i granskningsprocessen. Magsyraläkemedel med ranitidin har EMA i samband med detta dragit in för gott på grund av förekomsten av nitrosaminföroreningar.
Och diabetesläkemedlet metformin är nu också under granskning eftersom vissa visat sig innehålla låga nitrosaminhalter. Under tiden uppmanar myndigheterna dock patienterna att fortsätta med sin medicinering. Detta eftersom nyttan av behandlingen starkt överväger en eventuell hälsorisk på grund av föroreningarna.
Tydligare information till patienter
Förutom skärpningar av riktlinjer och tillsynen av API-produktion föreslår läkemedelsmyndigheterna bakom rapporten även förbättringar av bland annat den utåtriktade informationen vid den här typen av händelser.
Lärdomarna av nitrosaminhändelserna visar enligt rapporten att det är viktigt att använda fler informationskanaler än vad som skedde då. EMA och nationella läkemedelsmyndigheter informerade då patienter och vårdpersonal främst via sina webbplatser. Men enligt rapporten bör sådan information även spridas i sociala medier.
Det är, menar nätverket, även angeläget att ge så specifik information som möjligt i den här typen av lägen. Enligt rapporten skulle det ha varit bättre att tydligare informera om vilka läkemedelssändningar som kunde vara berörda av föroreningarna och inte.
The European medicines regulatory network kommer nu att arbeta vidare med rekommendationerna i rapporten i olika forum för att se vilka som går att förverkliga.
