Nya cytostatikaregimer och fler alternativ vid endokrin behandling har bidragit till att uppemot tre fjärdedelar av bröstcancerpatienterna idag överlever tio år eller längre mätt från diagnostillfället.
Adjuvant (understödjande) systembehandling ges idag regelmässigt, med undantag för patienter som har tidiga cancerformer med små tumörer och som saknar lymfkörtelmetastaser.
? Generellt kan man säga att vi har övergått till en alltmer effektiv understödjande läkemedelsbehandling på senare år, säger Håkan Olsson, professor i onkologi vid universitetssjukhuset i Lund.
En exempel är introduktionen av cytostatikaregimen FEC (fluorouracil, epirubicin och cyklofosfamid) istället för den tidigare etablerade CMF-regimen (cyklofosfamid, metotrexat och fluorouracil) som inledande adjuvant kemoterapi. FEC-regimen har i flera studier visat sig ge överlevnadsvinster jämfört med CMF.
? Beläggen för att det man gör inledningsvis är mycket viktigt har blivit allt starkare under de senaste åren. Behandlingsintensiteten bör vara hög i det tidiga skedet, säger Håkan Olsson.
Tätare intervall ger fördelar
En för patienterna mycket krävande kombination, kemoterapi i högdos följt av autolog stamcellstransplantation, fick efter preliminära positiva rapporter ett visst genomslag på 1990-talet. Denna terapiform är dock sedan ett par år på väg att försvinna.
? Tyvärr gav inte detta vad man hoppats på när man utvärderade metoden i kliniska prövningar, säger Håkan Olsson.
Dagens FEC-kurer ges vanligtvis en gång var tredje vecka i ett halvårs tid. Enligt studieresultat som presenterades vid den internationella bröstcancerkongressen i San Antonio i december 2002 kan dock tätare behandlingsintervall vara att föredra.
? Mycket tyder på att behandling varannan istället för var tredje vecka kan ha ett överlevnadsvärde, säger Håkan Olsson.
Stora kliniska forskningsansträngningar, inte minst i Sverige, görs idag för att optimera de befintliga cytostatikakurerna. Ett exempel är den pågående SBG 2000-1-studien, som initierats av professor Calle Blomqvist vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. Studien utvärderar en ny princip för individuell dosanpassning av cytostatika inom FEC-regimen via mätning av nivåerna av vita blodkroppar.
På senare tid har insikten att effekten av cytostatikakurerna vid bröstcancer av allt att döma är tvådelad vuxit fram.
? Förutom den etablerade cellgiftseffekten på cellcykeln tycks man även få en indirekt, hormonell effekt, säger Håkan Olsson.
Mest använda cancerläkemedlet
Vid sidan av kemoterapi ges i många fall även adjuvant endokrin behandling. Målet är att blockera effekten av de hormoner, främst östrogen, som bidrar till tumörens tillväxt. En förutsättning för denna behandling är att tumören har östrogenreceptorer. Brösttumörer utgörs i regel av en blandning av östrogenreceptorpositiva och negativa celler.
Tamoxifen (Nolvadex med flera specialiteter) har sedan mitten av 1970-talet varit det dominerande antiöstrogena läkemedlet. Preparatet, som binder direkt till tumörcellernas östrogenreceptorer, är globalt sett det mest använda cancerläkemedlet alla kategorier. Medlet används vid såväl tidig som metastaserande sjukdom, och idag till såväl pre- som postmenopausala kvinnor. I genomsnitt svarar ungefär två av tre drabbade kvinnor på behandlingen.
Utmanare till tamoxifen
De så kallade aromatashämmarna har på senare tid slagit igenom som ett alternativ till tamoxifen vid endokrin behandling av bröstcancer, än så länge främst som palliativ behandling vid metastaserad sjukdom. Läkemedelsgruppens måltavla är ett enzym, aromatas, som omvandlar androgener till östrogener. Aromatashämmarna har en lång historia; den första kandidatsubstansen testades på människa redan 1973 men uppvisade en oacceptabel toxicitet och begränsad effekt. Idag finns tre moderna aromatashämmare på den svenska marknaden, anastrozol (Arimidex), exemestan (Aromasin) och letrozol (Femar). Ytterligare preparat befinner sig i sen klinisk utveckling.
De tre läkemedlen på marknaden har alla i jämförande studier visat vissa fördelar jämfört med tamoxifen vid metastaserad bröstcancer. I framtiden är det dessutom sannolikt att aromatashämmarna kommer att användas som primär adjuvant terapi. I en nyligen publicerad stor studie, Atac, visade sig anastrozol ge betydligt bättre överlevnad än tamoxifen hos dessa patienter.
? Längre tids uppföljning och resultat av fler randomiserade studier krävs dock innan man kan dra säkra slutsatser, säger Nils-Olof Bengtsson, överläkare vid onkologiska kliniken vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå.
Många val vid svår sjukdom
Ett brett spektrum av cytostatiskt och endokrint verkande läkemedel används idag för behandling av metastaserande bröstcancer, och fler är på väg. Grunden är i regel hormonbehandling, som hos premenopausala patienter ofta ges i kombination med kastration. Den senare kan utföras kirurgiskt, radiologiskt eller medikamentellt med LHRH-agonisten goserelin (Zoladex).
Andra behandlingsalternativ vid avancerad sjukdom är de omskrivna taxanerna (se även separat artikel) paklitaxel (Taxol) och docetaxel (Taxotere). Den kemiskt komplexa läkemedelsgruppen, som har sitt ursprung i trädet Taxus brevifolia, utövar sin cytotoxiska effekt genom att hämma celldelningen, mitosen.
Monoklonala antikroppar har av många förutspåtts spela en viktig roll i framtidens cancerbehandling. Än så länge finns dock bara en sådan, trastuzumab (Herceptin), på marknaden (se LMV 5/01).
Trasuzumab har bara effekt om antikroppens måltavla, receptorn HER2, finns på ytan av tumören ifråga. Så är fallet i cirka 20 procent av de metastaserande brösttumörerna, och ett gentest är därför obligatoriskt före en eventuell behandling.
Dramatisk förändring
En generell trend är att flera preparat som idag huvudsakligen används vid metastaserad sjukdom stegvis är på väg in i den adjuvanta behandlingen av icke-metastaserad bröstcancer. Förutom aromatashämmarna utvärderas taxaner, Herceptin och bisfosfonater på denna indikation. Resultat från randomiserade studier tyder på att taxaner som tillägg till den första linjens adjuvanta behandling ger överlevnadsvinster.
?Själv är jag en försiktig general, utan evidens bör vi inte ändra klinisk praxis. Men det är troligt att vi står inför en dramatisk förändring inom de närmaste åren, säger Nils-Olof Bengtsson, som själv deltar i en studie av trastuzumab som adjuvant behandling.
Astrazenecas antiöstrogen fulvestrant (Faslodex) godkändes i april 2002 i USA mot framskriden, hormonkänslig bröstcancer och väntas nå Europa i år. Medlet verkar liksom tamoxifen på östrogenreceptorn, men saknar den partiella agonisteffekt som tamoxifen har vid sidan av sin antagonistiska inverkan (för en mer detaljerad beskrivning av mekanismen, se LMV 6/02).
Två heta och uppmärksammade spår inom den onkologiska läkemedelsutvecklingen på senare år är tyrosinkinas- respektive angiogeneshämning.
? Angiogeneshämning är väldigt i ropet, och är en tänkbar framtida behandlingsmodalitet vid bröstcancer. Men trots många läkemedelskandidater finns ännu begränsade kliniska resultat. Studier med tyrosinkinashämmare vid bröstcancer planeras, men inte heller där finns ännu några solida kliniska data, säger Nils-Olof Bengtsson.
En rad läkemedelskandidater med varierande verkningssätt utvärderas dock idag globalt i fas III-studier (se tabell). Bröstcancer är ett terapiområde där den industriella forskningsaktiviteten är jämförelsevis hög och inom den närmaste tioårsperioden lär flera nya läkemedelstyper ? de flesta med endokrin inriktning ? kunna introduceras om allt går enligt planerna.