Det japanska läkemedelsföretaget Eisai, som äger rättigheterna till och driver den kliniska utvecklingen av svenska Bioarctics alzheimerkandidat BAN2401, presenterade i slutet av förra veckan ytterligare resultat från fas IIb-studien Studie 201.
I samband med detta meddelade man också att samtliga 856 patienter som ingått i studien kommer att erbjudas fortsatt behandling med BAN2401, oavsett om de fått placebo eller aktiv substans tidigare. Förlängningsstudien beräknas starta innan årsskiftet.
Det var i juli som de första resultaten från Studie 201 presenterades. I den dubbelblinda, randomiserade och placebokontrollerade studien undersöktes antikroppen BAN2401 i 856 patienter med mild kognitiv störning eller mild Alzheimers sjukdom.
Resultatet efter 18 månaders behandling med substansens högsta dos, 10 mg/kg kroppsvikt varannan vecka, visade 30 procent mindre kognitiv försämring mätt utifrån skattningsskalan ADCOMS jämfört med placebo. Skillnaden var statistiskt signifikant.
De senaste resultaten, som presenterades vid en konferens i Barcelona i slutet av förra veckan, innehöll ytterligare subgruppsanalyser samt biomarkördata från ryggvätskeprov. Sammanlagt undersöktes ryggvätska från 39 patienter – 16 stycken i placebogruppen och 23 som fått BAN2401 i doser om antingen 10 mg/kg en gång i månaden eller varannan vecka.
Enligt ett pressmeddelande från Eisai visade resultaten en trend på att biomarkörer för neurogranin, fosforylerat tau-protein och neurofilament light chain (NFL), som alla är tecken på neurodegenerativa processer, minskade eller ökade långsammare i behandlingsgruppen jämfört med placebo.
– Det betyder att BAN2401 påverkar de neurodegenerativa processerna, säger Lars Lannfelt, seniorprofessor i geriatrik vid Uppsala universitet och en av grundarna till Bioarctic.
BAN2401 är ett resultat av Lars Lannfelts upptäckter och forskning, och han säger att de kliniska resultaten från fas IIb-studien är de första positiva fas IIb-resultat som någonsin presenterats för en sjukdomsmodifierande läkemedelskandidat mot alzheimer.
– Andra projekt har gått direkt från små fas I-studier eller studier med icke konklusiva resultat till fas III.
Som Läkemedelsvärlden återkommande gånger har rapporterat om har hittills ingen alzheimerkandidat i fas III visat någon kliniskt förbättrande effekt på sjukdomen, utan projekten har lagts ned i sen utvecklingsfas.
Enligt pressmeddelandet från Eisai för bolaget tillsammans med Biogen, som är delfinansiär i utvecklingen av BAN2401, diskussioner med de regulatoriska myndigheterna i USA, Europa och Japan om nästa utvecklingssteg, dock utan att uttryckligen nämna en fas III-studie.
– Oavsett vilket typ av godkännande man strävar efter måste man göra en fas III-studie eller motsvarande, säger Gunilla Osswald, vd för Bioarctic.
Frågan på mångas läppar efter fas II-resultaten i somras handlade om patienter med eller utan mutationen ApoE4. Det är sedan länge känt att personer med ApoE4-mutationen har en cirka tre gånger högre risk att insjukna i alzheimer än personer utan mutationen.
Det visade sig också relativt tidigt i fas II-studien att de personer med mutationen som ingick i testgruppen som fick den högsta dosen, 10 mg/kg varannan vecka, av BAN2401 hade större risk för en biverkan i form av hjärnödem, och därför inte skulle fortsätta randomiseras till den behandlingsgruppen. Det resulterade i en snedfördelning av ApoE4-patienter med färre ApoE4-patienter i den högsta dosgruppen jämfört med placebogruppen, vilket ledde till tveksamheter om den positiva effekten som presenterades i själva verket berodde på snedfördelning i testarmarna.
I den nu presenterade subgruppsanalysen ges data som Lars Lannfelt menar ger tvivlarna svar på tal.
– Vi kan se att även om ApoE4 ökar risken för att få alzheimer tidigare är sjukdomsprogressen likadan hos icke-bärare av mutationen när sjukdomen väl etablerats. Inbromsningen av kognitiv försämring som sågs med behandling med den hösta dosen av BAN2401 beror alltså inte på obalans i fördelningen av patienter utan är driven av BAN2401.
Subgruppsanalysen visade också att högsta dosen med BAN2401 minskade den kognitiva försämringen med 63 procent jämfört med placebo hos gruppen med ApoE4-mutationen, men endast med sju procent hos gruppen utan mutationen. Det väcker i sin tur frågan om vilka patienter som kan bli aktuella för en framtida behandling om inte patientgruppen där effekten var som störst kan få den effektiva dosen på grund av biverkningar.
Men Gunilla Osswald säger att subgruppsanalyserna ska hanteras med försiktighet eftersom studien inte var designad för att nå statistisk signifikans i undergrupperna.
– Studien är designad för att titta på helheten och den visade på 30 procent minskad försämring efter 18 månaders behandling. Den visade också en stark, dosberoende effekt på att minska amyloid i hjärnan mätt med PET.
Vad tror ni om fortsättningen på utvecklingen av BAN2401?
– Jag tror att BAN2401 har stora möjligheter att bli en av de första sjukdomsmodifierande behandlingarna mot alzheimer. Det här är det starkaste projektet som finns där ute. Bland de som arbetar inom alzheimerfältet har resultaten tagits emot väldigt positivt, säger Lars Lannfelt.
Han får medhåll av Gunilla Osswald som menar att BAN2401, tillsammans med antikroppen aducanumab som utvecklas av Biogen och Eisai, är de största hoppen inom alzheimerfältet.
– Det här är första gången som en alzheimerkandidat visat robusta fas IIb-resultat med minskad amyloidinlagring i hjärnan och en korrelation med kliniska endpoints tillsammans med en god tolarabilitetsprofil. Det är fantastiskt att få vara med på den här resan.
Licensen för BAN2401 mot alzheimer ägs av Eisai. Bioarctic utvecklar dock antikroppen på egen hand mot andra indikationer, bland annat för behandling av personer med Downs syndrom med demens.
