I och med detta lade sig EMEA en hästlängd före amerikanska FDA, där RMP:s varit i bruk betydligt längre, men där myndigheten ännu så länge nöjer sig med att rekommendera snarare än att kräva. Dock var det i USA som RMP:s först började användas i sin nuvarande form, och i mars 2005 presenterades det så kallade RiskMAP (risk minimization action plan) dokumentet som formaliserade FDA:s rekommendationer och riktlinjer för RMP:s. Och så här halvtannat år senare har RMP:s blivit så vanliga att tjänstemän inom FDA uttryckt skepsis inför utökat användande ? i ett anförande till det amerikanska läkarförbundet (American Medical Association, AMA) tidigare i år varnade Scott Gottlieb, tillförordnad medicinsk och vetenskaplig chef inom FDA, för att överdrivna och omotiverade RMP:s kan begränsa tillgången på vissa läkemedel och bli en flaskhals i vårdarbetet.
Hur kommer det sig då att RMP:s kommit att bli så ?inne?? Av utanverket att döma innebär EMEA:s krav på RMP:s för alla nya ansökningar ökad byråkrati för förskrivaren, och kraftigt ökad tids- och pengaåtgång för tillverkaren/licensinnehavaren. Läkemedelsindustrin är inte precis känd för att entusiastiskt anamma riktlinjer och rekommendationer som enbart lägger hinder i vägen mot försäljning och intäkter – i synnerhet inte på frivillig basis som i USA! Det ligger nära till hand att misstänka att de ökade och ökande kraven på riskdokumentation för läkemedel på bägge sidor Atlanten har fördelar att erbjuda både tillverkare och användare.
?Kan enbart vara till nytta?
Pope Woodhead & Associates är en konsultfirma utanför Cambridge i England som specialiserat sig på riskhanteringssystem inom läkemedelsutveckling och produktlansering. Swapu Banerjee är gruppchef där, nyligen rekryterad från Roches globala biverkningsenhet utanför London. Han betonar att det yttersta syftet med RMP:s är ökad patientsäkerhet och trygghet för förskrivaren, men tillägger att fördelarna för industrin mer än väl kan väga upp de ökade kostnaderna och byråkratin.
– Att ett läkemedelsföretag tar ett större ansvar för patientsäkerhet och tillhandahåller verktyg och information för att göra livet enklare för förskrivaren kan enbart vara till nytta ur marknadsföringssynpunkt, säger han. Jag kan inte se en enda nackdel med att vara extra försiktig!
Swapu Banerjee menar att de nya europeiska kraven innebär att läkemedelsföretag måste börja tänka på och planera sina riskförebyggande åtgärder på ett tidigt stadium – helst minst ett år innan ansökan lämnas in. Detta ställer i sin tur krav på samordning och kommunikation mellan olika enheter inom företaget, inklusive strategisk marknadsföring och försäljning – något som inte alltid är helt självklart, särskilt inom stora multinationella företag. Men Swapu Banerjee betonar att även om RMP:s inte utgör marknadsföringsinstrument som sådana, så är de en viktig del av det etiska relationsbyggandet mellan förskrivare och läkemedelsindustri. Förutsatt att de används på ett korrekt och ansvarsfullt sätt, kan RMP:s bidra till att öka både marknadsandelar och förskrivning av ett läkemedel.
– Den extra kostnaden för en RMP är inte särskilt dramatisk om man jämför med den totala utvecklingskostnaden för ett nytt läkemedel, säger Swapu Banerjee.
Kan verka avskräckande
I genomsnitt lägger en RMP runt 0,5 procent till den totala notan, motsvarande ungefär 1-2 miljoner US-dollar i genomsnitt. Kanhända småpotatis för ett stort eller mellanstort forskningsföretag, men för generikaföretag kan en sådan kostnad verka avskräckande – förmodligen ytterligare ett gott skäl för den forskande läkemedelsindustrin att vara positiv till RMP:s.
Swapu Banerjee nämner isotretinoin (Roaccutan) som ett exempel på ett preparat där RMP:n varit avgörande för att läkemedlet kunnat finnas kvar trots risken för allvarliga biverkningar. Den första RMP:n för Roaccutan lanserades 1988 i USA, specifikt i syfte att förebygga risken för fosterskador genom att begränsa förskrivning och dispensering till särskilt godkända och registrerade läkare och apotek.
En utvärdering som publicerades 2005 visade att fler än 90 procent av de registrerade apoteken i USA följt programmet till punkt och pricka; dock förekom graviditeter fortfarande bland kvinnliga Roaccutanpatienter trots RMP-åtgärderna – en god illustration av svårigheten att mäta nyttan av RMP:s, enligt Swapu Banerjee.
– För att testa hur effektiv en viss RMP är, måste man i dagsläget titta på upptag, antal patienter och så vidare. Men det verkliga kruxet är givetvis den risk man försöker förebygga – har RMP:n verkligen haft önskad effekt? Och sådana data har alltid sina begränsningar; man måste jämföra antingen med historiska data eller med kliniska prövningar och resultaten blir sällan rättvisande.
Morgonluft för talidomid
Ett annat läkemedel som vore helt otänkbart utan sin åtföljande RMP är talidomid. Efter Neurosedynskandalen på sextiotalet tycktes talidomids öde beseglat. Dock pekade experimentella resultat på positiva effekter i leprapatienter. Fortsatt forskning visade att talidomid hade en dramatisk effekt på multipelt myelom (ett förstadium till leukemi, kännetecknat av anemi och nedsatt immunförsvar) och inflammatoriska symptom hos hiv-patienter, och 1998 godkändes därför talidomid för licensförskrivning i USA och Europa. I Europa marknadsförs talidomid på licens av Pharmion strax utanför London. Pharmions RMP är ett system som begränsar förskrivning och dispensering av talidomid till utbildad och registrerad personal, och med krav på dokumenterade graviditetstester och preventivmedelsrådgivning för alla kvinnliga patienter i fertil ålder. Det är ett omfattande och mycket strikt system och företaget tar emellanåt emot klagomål från förskrivare som tycker byråkratin är överdriven, men vd Stephen Slack ber inte om ursäkt för de rigorösa föreskrifterna.
– För oss vore det djupt oetiskt att marknadsföra ett läkemedel som talidomid utan stöd av ett detaljerat riskhanteringsprogram, säger han.
– Vi vet att det förekommer licenstillverkning och försäljning av talidomid på världsmarknaden utan vare sig RMP eller någon annan form av information eller support, men det är ett helt förkastligt sätt att tillhandahålla en teratogen som talidomid. Det är inte ovanligt att talidomid ges till yngre patienter för vissa indikationer, och hur otroligt det än kan låta så är den yngre generationen ofta okunnig om de allvarliga riskerna för fosterskador med talidomid
Får inte marknadsföras
Hittills har cirka 35 000 patienter inkluderats i Pharmions RMP för talidomid. I USA är siffran uppe i över 130 000 patienter sedan Celgenes talidomidprogram Steps startade 1998. Enligt Stephen Slack måste en väl fungerande RMP hitta en balans mellan att tillhandahålla läkemedel till patienter som har behov, och samtidigt begränsa förskrivning och dispensering. Han understryker att RMP:n inte är avsedd att ingripa i själva beslutsfattandet om den bästa vården för patienten.
– En RMP får aldrig komma emellan i läkare-patient-förhållandet. Det är oerhört viktigt att både patientens och läkarens integritet skyddas – vi jobbar mycket med dataskydd och avancerad informationssäkerhet i detta syfte, säger Stephen Slack.
Talidomid är endast godkänt för licensförskrivning och får därför inte marknadsföras i konventionell mening. Stephen Slack är bestämd i fråga om syftet med RMP:n – den är inte ett redskap för marknadsföring.
– Vår RMP syftar enbart till att förebygga graviditeter och fosterskador i samband med förskrivning av talidomid – den är inte ett extra tillbehör för att vi ska kunna ta ut mer betalt. RMP:n sköts av en egen avdelning som rapporterar till den medicinske chefen. Marknads- och försäljningsavdelningen är helt avskild både organisatoriskt och fysiskt – deras kontor ligger på våningen under!
– I dagsläget har vi 45 anställda inom Pharmion som jobbar enbart med att administrera RMP:n – en siffra som motsvarar ungefär tio procent av vår totala personal. Det är en stor investering för ett litet företag som Pharmion, men en som vi anser absolut nödvändig för att kunna tillhandahålla talidomid på ett etiskt sätt.
Mer komplex process
Pharmion jobbar ständigt med att förbättra RMP:n för talidomid och göra den så enkel och praktisk som möjligt att använda. Vissa nyckelelement av programmet är fasta och kan inte ändras, medan andra delar ändrats och finjusterats efter feedback både från användare och myndigheter.
– Vi har en kontinuerlig dialog med läkare och myndigheter för att kunna optimera systemet, och arbetar även med intresseorganisationer för de som drabbades av talidomid på 1950- och 1960-talet. Deras synpunkter är viktiga för att hitta rätt balans i vår information och vårt budskap. Som jag ser det så har vi ett viktigt åtagande gentemot den här gruppen, och det är vår uppgift att vara öppna och lyhörda i vår kommunikation kring talidomid.
Både Swapu Banerjee och Stephen Slack tror att RMP:s kommer att bli mer och mer utbredda.
– FDA kommer att följa EMEA och göra RMP:s till ett krav, säger Swapu Banerjee.
Förhoppningsvis betyder det att själva regelverket görs mer robust, till exempel med avseende på klasseffekter – för närvarande kan två preparat i samma klass ha helt olika RMP:s beroende på när i tiden ansökan lämnades in.
– Ökad kunskap om riskerna med nya läkemedel kommer att göra riskhanteringsprocessen mer komplex, tror Stephen Slack.
Han tror också att det finns en risk att sjukvården kan komma att överbelastas med nya och avancerade RMP:s.
– I längden räcker det inte att kortsiktigt lansera stora RMP:s med massor av byråkrati för att uppfylla myndighetskraven – för att fungera långsiktigt handlar det om att bygga varaktiga relationer med förskrivare och annan vårdpersonal.
FAKTA
RMP – risk management programmes
? EMEA:s riktlinjer för riskhanteringssystem för humanläkemedel definierar RMP:s som ?a set of pharmacovigilance activities and interventions designed to identify, characterise, prevent or minimise risks relating to medicinal products, and the assessment of the effectiveness of those interventions.? Enligt dessa riktlinjer är RMP obligatorisk vid ansökan om godkännande för nya läkemedel och bioteknologiska preparat, och för variationer såsom t ex ny indikation, formulering eller tillverkningsprocess.
? En kopia av EMEA-riktlinjerna kan laddas ner från http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ euleg/9626805en.pdf
? Motsvarande definition i FDA:s rekommendationer är ?a strategic safety program designed to meet specific goals and objectives in minimizing known risks of a product while preserving its benefits.? RMP:s är ännu inte obligatoriska för ansökningar till FDA.
? En kopia av RiskMAP-dokumentet kan laddas ner från https://www.fda.gov/ cder/Guidance/6358fnl.pdf
? Utvärderingen av Roaccutan-RMP:n publicerades av Brinker et al i Archives of Dermatology 2005, och kan laddas ner från http://archderm. ama-assn.org/cgi/content/full/ 141/5/563
