En av den senare tidens stora läkemedelsframgångar utgörs av monoklonala antikroppar och andra biologiska läkemedel som målinriktat angriper nyckelkomponenter i olika sjukdomsprocesser. Genomslaget har varit störst för TNF-alfahämmarna vid autoimmuna sjukdomar som reumatoid artrit och psoriasis. Olika monoklonala antikroppar får också allt större betydelse inom onkologin.
De första av dessa biologiska läkemedel har nu tagit steget upp bland de verkliga storsäljarna. I Sverige toppades förra året försäljningen av slutenvårdsläkemedel av tre preparat baserade på monoklonala antikroppar: TNF-alfahämmaren Remicade (infliximab), lymfommedlet Mabthera (rituximab) och bröstcancermedlet Herceptin (trastuzumab).
De kliniska och kommersiella framgångarna med antikroppsläkemedel har banat väg för en intensiv forskningsaktivitet inom läkemedelsindustrin. Enligt en genomgång från september 2005 fanns då fler än 150 antikroppsbaserade läkemedel i olika skeden av klinisk prövning runt om i världen.
Mer förutsägbara biverkningar
Svensken Lars Ekman är forskningschef på det amerikanskirländska företaget Elan, som bland annat står bakom det omskrivna antikroppsbaserade MS-medlet Tysabri (natalizumab). Han ser flera bakomliggande skäl till varför monoklonala läkemedel blivit så attraktiva inom läkemedelsutvecklingen.
– Först och främst har det visat sig att man kan angripa måltavlor som är svåra att komma åt med lågmolekylära substanser. Specificiteten som går att uppnå med protein-proteinbindningar är svårt att åstadkomma med syntetiska molekyler. Tillsammans med det faktum att proteinläkemedel inte metaboliseras på samma sätt som syntetiska läkemedel leder det till ett biverkningspanorama som är mer relaterad till verkningsmekanismen än okända faktorer.
– Det har också konstaterats att betydligt högre andel av antikroppsbaserade läkemedel överlever genom de olika utvecklingsfaserna jämfört med konventionella läkemedel. En annan fördel gentemot syntetiska substanser är att den tidiga utvecklingen går förhållandevis snabbt efter att du definierat en måltavla. Samtidigt finns det förstås nackdelar, som att man bara kan slå på extracellulära måltavlor och administrationssättet är begränsat till parenteral tillförsel, säger Lars Ekman.
Astrazeneca storsatsar
Fram tills nyligen har utvecklingen av monoklonala antikroppar drivits av mindre läkemedels- och bioteknikföretag som marknadsfört sina produkter i samarbete med större bolag. Men nu börjar även de stora läkemedelsbolagen att storsatsa på området. Under det senaste året har flera affärer gjorts där mindre bioteknikföretag inriktade på antikroppar har köpts upp av större läkemedelsföretag.
Ett aktuellt exempel är att Astrazeneca, som traditionellt varit inriktat på lågmolekylära substanser, i maj lade ett bud på det brittiska företaget Cambridge Antibody Technology. Kring det uppköpta företaget ska den svenskbrittiska läkemedelsjätten nu bygga en utvidgad kapacitet att utveckla monoklonala antikroppar och nya typer av biologiska läkemedel. I och med affären räknar Astrazeneca med att en fjärdedel av alla substanser i sen fas II-prövning år 2010 utgörs av biologiska läkemedel.
Större betydelse i framtiden
Mycket pekar på att målinriktade biologiska läkemedel kommer att få större betydelse också inom andra indikationsområden än autoimmuna sjukdomar och cancer.
– Jag tror att vi kommer få se utveckling vid svåra och kroniska tillstånd, som till exempel neurodegenerativa sjukdomar. Vi själva ligger i fas II-studier med en antikropp mot beta-amyloid som kan bli den första sjukdomsmodifierande behandlingen vid Alzheimers sjukdom. Det är få områden inom framtidens diagnostik och terapi som inte kommer att påverkas av monoklonala antikroppar på något sätt, säger Lars Ekman.
En trend är antikroppsbehandlingar som nu utvecklas mer och mer består av helt humana antikroppar (se faktaruta). Ansträngningar görs nu också för att förbättra funktionen av antikroppar genom olika modifikationer av proteinstrukturen.
– Den konstanta delen av antikroppen kan till exempel förändras så att antikroppen binder bättre till effektorcellen vid cancerbehandling. Här pågår mycket arbete men som ännu inte är kliniskt validerat. Något som jag tror är helt givet att vi får se framöver är olika typer av antikroppsfragment som har bättre penetrationsförmåga i kroppen och är lättare att producera. Hur starkt terapeutiskt genomslag detta kommer att få får framtiden utvisa, säger Johan Wallin, som är ansvarig för utveckling av biologiska läkemedel inom CNS- och smärtområdet på Astrazeneca.
TGN1412 sätter spår
Ett problem vid utveckling av biologiska läkemedel jämfört med konventionella läkemedel är att prekliniska modeller är förhållandevis dåliga på att förutsäga farmakodynamiska effekter på immunsystemet i människa. Denna svårighet blev bistert aktuell i och med det mycket uppmärksammade försöket med den monoklonala antikroppen TGN1412 i mars 2006.
I djurmodeller hade antikroppen, som var tänkt att användas vid reumatoid artrit och lymfom, inte gett upphov till toxiska reaktioner. Men när den för första gång prövades på människa fick sex friska frivilliga försökspersoner intensivvårdas sedan deras immunförsvar börjat löpa amok bara minuter efter att läkemedlet administrerats. Två personer var mycket nära döden men kunde till slut räddas.
I läkemedelsbranschen finns nu en oro för att försöket med TGN1412 ska leda till skärpta dokumentationskrav för biologiska läkemedel som för första gången prövas på människa, något som i sin tur skulle kunna bromsa utvecklingen. Bengt Danielsson, som är professor och ämnesområdeschef för farmakologi och toxikologi på Läkemedelsverket, menar att händelsen sannolikt kommer att sätta spår i regelverket.
– Exakt vad som kommer att ske är för tidigt att säga. Men det ligger förstås nära tillhands att man inte kommer att tillåta samtidig dosering till flera försökspersoner, vilket var fallet med TGN1412. Det är också möjligt att regelverket mer kommer att betona uppskalning av farmakologisk effekt av biologiska läkemedel vid sidan om traditionella toxstudier, säger Bengt Danielsson.