Nyligen startade det amerikanska läkemedelsföretaget Amylyx pharmaceuticals en global fas III-studie av sin läkemedelskandidat mot ALS. Studien ska genomföras vid totalt 65 centra i både Europa och USA. Bland de omkring 600 försökspersonerna i studien kommer ALS-patienter i Sverige att finnas med.
Det är ALS treatment center Karolinska vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm som koordinerar den svenska delen av studien. Centret har funnits sedan 2018 och är inriktat på kliniska läkemedelsprövningar vid ALS.
– Studien av läkemedelskandidaten från Amylyx är ett bra exempel på att det internationella samarbetet på ALS-området nu verkligen har tagit fart på allvar. Det är en viktig och uppmuntrande utveckling som vi i Sverige deltar aktivt i, säger Caroline Ingre, som startade det kliniska prövningscentret vid Karolinska med hjälp av en donation från en patient.
Vill att alla ALS-patienter ska erbjudas studie
Caroline Ingre är också specialistläkare och ansvarig för ALS-verksamheten på Karolinska universitetssjukhuset, samt gruppledare för ALS-forskningen på institutionen för klinisk neurovetenskap vid Karolinska institutet. Hon berättar att det kliniska prövningscentret vanligen har ett flertal studier i gång samtidigt.
– Vår målsättning är att kunna erbjuda alla ALS-patienter vid Karolinska universitetssjukhuset att vara med i en behandlingsstudie.
När det gäller läkemedelskandidaten från Amylyx pharmaceuticals, AMX0035 (natriumfenylbutyrat och tauroursodeoxikolsyra) är detta en oral kombinationsterapi. Den är avsedd att skydda nervceller hos ALS-patienter från fortsatt nedbrytning. Behandlingen påverkar cellernas endoplasmatiska nätverk och mitokondriefunktion.
I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas II-studie fick 89 deltagare AMX0035 och 48 placebo. Resultatet visade att läkemedlet bromsade försämringen mätt med en funktionsskala samt förlängde överlevnaden med 6,5 månader. Studien publicerades i New England journal of medicine. Läkemedelsföretaget har, baserat på dessa resultat, ansökt om godkännande hos den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA. Samtidigt startar den uppföljande fas III-studien i Europa och USA.
– Vi är glada att kunna erbjuda några av våra patienter att medverka, inte minst eftersom data från fas II se så lovande ut, säger Caroline Ingre.
Felveckade proteiner ett huvudspår
Den fruktade sjukdomen ALS, amyotrofisk lateral skleros, är en dödlig nervsjukdom. Den drabbar enligt Socialstyrelsen 220-250 personer per år i Sverige och omkring 800 personer har sjukdomen.
Sjukdomsprocessen gör att de nerver som kontrollerar musklerna, de så kallade motorneuronen, bryts ned och dör. Personen förlorar gradvis kontrollen över sina muskler och blir efter en tid förlamad för att sedan avlida.
Sjukdomens förlopp är ofta snabbt och patienterna överlever i genomsnitt bara mellan två och fem år efter diagnos. Men sjukdomen kan ha både ännu allvarligare och betydligt mildare uttryck och det finns en mycket stor variation mellan enskilda patienter.
Ett av flera huvudspår i forskningen om sjukdomsorsakerna är att mutationer i vissa gener framkallar felveckade proteiner som ackumuleras inne i nervcellerna och skadar dem.
Forskningen accelererar
I Sverige och övriga EU finns i dag bara en godkänd sjukdomsmodifierande behandling av ALS. Det är det äldre läkemedlet riluzol som antas minska en viss typ av neurotransmission på ett sätt som är gynnsamt för ALS-patienter. Det ökar livslängden något, men har också en hel del biverkningar.
Det senaste decenniet har dock forskningen och läkemedelsutvecklingen på ALS-området accelererat. Många företag har nu experimentella kandidatsubstanser som nått kliniska patientstudier. Det handlar ännu inte om att helt kunna bota sjukdomen utan i första hand om att bromsa sjukdomsutvecklingen.
Men vägen fram till bromsande ALS-behandlingar är ingen spikrak autostrada. Det avspeglas i företagens rapportering av resultat från de kliniska studierna, där bakslag och framgångar blandas. Nyligen rapporterade till exempel ett annat amerikanskt läkemedelsföretag, Biogen, att dess ALS-kandidat tofersen inte nått det primära utfallsmåttet i en fas III-studie av 108 patienter.
Tofersen är en så kallad antisens-oligonukleotid som patienten får genom injektioner in i ryggmärgskanalen en gång i månaden. Substansen är designad för att dämpa produktionen av proteinet Sod1. Detta protein kan ackumuleras i giftiga mänger hos de cirka 2 procent av ALS-patienterna som har en viss genmutation.
I studien gav dock tofersen under 28 veckors behandling en alltför liten förbättring av funktionsstatus jämfört med placebo för att det skulle bedömas som kliniskt meningsfullt. Men Biogen framhöll ändå att resultaten för vissa sekundära utfallsmått, bland annat andningsförmåga och muskelstyrka, tydde på att läkemedlet hade en gynnsam effekt. Utvecklingen av tofersen fortsätter därför.
Är hoppfull
Trots att sökandet efter effektiva behandlingar verkar vara en utmanande uppgift tycker Caroline Ingre ändå att vi lever i en hoppfull tid för ALS-patienter. Hon har arbetat med denna sjukdom sedan 2006 och menar att det är stor skillnad mellan läget då och dagens situation:
– Vi är i en helt ny fas sedan fem-tio år tillbaka. Det prövas fler läkemedel och tack vare det internationella samarbetet kan de prövas i olika populationer. Och genom att vi kan dela data på ett annat sätt än tidigare så växer nu också kunskapen om ALS mycket snabbare.
Hon får medhåll av Juliette Foucher, som bland annat är koordinator för samtliga kliniska ALS-studier vid Karolinska. Även Juliette Foucher har arbetat länge med ALS, bland annat som forskningskommunikatör och forskningskoordinator. Först i Kanada och numer i Sverige.
– Det har aldrig förr pågått så många kliniska ALS-studier som nu, säger hon.
Utvecklar nordiskt samarbete
I Juliette Fouchers arbetsuppgifter ingår att representera de nordiska länderna i Tricals. Detta är ett europeiskt forskningsinitiativ som samlar forskningscentra i 15 länder kring målet att hitta en botande behandling för ALS. Tricals är en viktig kontaktväg mellan företag som vill genomföra kliniska studier och de medverkande centra.
Juliette Foucher arbetar även med att utveckla ALS-samarbetet inom Norden. Bland annat genom regelbundna möten där forskare och läkare i de nordiska länderna kan utbyta information och planera olika typer av samarbeten om studier. Ett mål är att patienter från hela Norden ska kunna erbjudas att delta i en klinisk studie som bedrivs i något av länderna.
Ännu en fråga som hon brinner för är att öka jämlikheten för ALS-patienter inom Sverige.
– Än så länge finns det stora skillnader mellan patienter som bor nära universitetssjukhus med specialistkompetens inom ALS och de som bor i andra delar av landet. Den senare gruppen kan till exempel ha sämre tillgång till information som ger möjlighet att komma med i studier, säger Juliette Foucher.
För att minska denna ojämlikhet behövs, menar hon, olika former av informationsinsamling och -spridning. En viktig informationskälla är då det nationella kvalitetsregistret för ALS-patienter. I dag finns åtminstone tre fjärdedelar av alla ALS-patienter i Sverige med detta register.
– Vi vill att hundra procent av patienterna ska inkluderas i kvalitetsregistret. Genom registret samlar vi bland annat data som kan hjälpa oss att utveckla och utvärdera gemensamma riktlinjer.
Tror på bättre läkemedel inom kort
Både Juliette Foucher och Caroline Ingre tror att bättre bromsande ALS-behandlingar snart kommer att börja komma, de första kanske redan inom fem år. Deras optimism gäller till att börja med de former av ALS där det finns en känd genetisk orsak att rikta behandling mot.
Hittills har forskare identifierat ett 40-tal gener där mutationer kan leda till ALS och som därmed kan vara måltavlor för läkemedel.
– I ett första steg tror jag att det kommer behandlingar som kan bromsa ALS genom att påverka aktiviteten hos en sådan känd sjukdomsgen. Vissa tydligt genetiskt orsakade former tror jag att vi kommer att kunna bromsa kraftigt inom några år, säger Caroline Ingre.
– De behandlingar som för närvarande verkar ha störst potential är antisensläkemedlen. Kanske kan man kombinera flera behandlingar och då få en ännu bättre effekt.
Men det är ändå bara hos 10-20 procent av patienterna som man hittar någon av de hittills kända ALS-generna. För övriga är orsaken ännu okänd. Hur ser framtidsutsikterna ut för dem?
– Där kommer det att dröja lite längre innan det kommer effektiva sjukdomsmodifierande och även botande behandlingar, säger Caroline Ingre.
– Men forskningen om ALS är intensiv. Vi kommer att fortsätta upptäcka mutationer och då kan vi även rikta behandlingar mot dem. Precisionsmedicin kommer att vara nyckeln till effektiva ALS-behandlingar.
