Forskare vid King´s college i London har upptäckt en mekanism som fungerar som en ond cirkel vid Alzheimers sjukdom. Det skadliga proteinet beta-amyloid påverkar nervcellerna på ett sätt som får dem att producera ännu mer beta-amyloid. Studien har publicerats i Translational Psychiatry.
Forskarna tror att när denna onda cirkel väl har fått fart så är det för sent att behandla med läkemedel riktade mot beta-amyloid. Detta kan, menar de, bidra till att förklara de senaste årens många bakslag inom forskningen om läkemedel mot Alzheimers sjukdom.
– Det här är en intressant studie som ökar kunskapen om amyloidens roll. Resultaten understryker ytterligare hur viktigt det är att sätta in behandling tidigt i sjukdomen, helst långt innan symptom börjar märkas, sager docent Per Nilsson, alzheimerforskare vid sektionen för neurogeriatrik på Karolinska institutet.
Överproduktion och ansamling av beta-amyloid i hjärnan har länge setts som en viktig orsak till nedbrytningen av nervceller och synapser vid Alzheimers sjukdom. Hypotesen fick tidigt stöd genom upptäckten av sjukdomsframkallande mutationer i genen för proteinet APP, från vilket beta-amyloid bildas.
Behandlingsforskningen på området har därför till stor del inriktats på att ta fram läkemedel som på olika sätt riktas mot beta-amyloid. Detta har dock hittills inte varit särskilt framgångsrikt.
– Cirka 400 kliniska prövningar har misslyckats och de senaste åren har forskningsfältet vinglat i fråga om amyloidens roll i sjukdomsprocessen, säger Per Nilsson.
Samtidigt kvarstår de genetiska bevisen för dess betydelse samt att även alzheimerpatienter utan känd ärftlighet har ökade beta-amyloidnivåer.
– Jag tror inte att amyloidspåret har spelat ut sin roll i sökandet efter effektiva behandlingar. Forskning som den nu aktuella brittiska studien kan hjälpa oss att komma vidare genom fördjupoad kunskap om hur proteinet påverkar nervcellerna, sager Per Nilsson.
Höjda nivåer av beta-amyloid i hjärnan har bland annat kopplats till förlust av synapser vilket kan ligga bakom en del tidiga symptom vid Alzheimes sjukdom. De brittiska forskarna upptäckte i studier på råttor att när beta-amyloid förstör en synaps startas en process som får nervcellen att producera mer beta-amyloid, varpå fler synapser förstörs. Detta fenomen förstärktes också av mutationer i APP-genen.
Ett protein med viktiga funktioner i denna onda cirkel är Dickkopf-1, förkortat Dkk-1. Forskarna föreslår därför att det kan vara en ny framkomligare väg att rikta framtida läkemedel mot Dkk-1 i stället för direkt mot beta-amyloid. Därmed kan man, menar de, stänga av den signaleringsväg genom vilken Dkk-1 ökar produktionen av amyloid – och bryta den onda cirkeln.
I studier på celler och på möss med Alzheimers sjukdom har de också lyckats med just detta med hjälp av läkemedlet fasudil. Läkemedlet blockerade signaleringsvägen och möss som behandlades med fasudil fick dramatiskt sänkta nivåer av beta-amyloid.
– Idén att rikta läkemedel mot andra måltavlor i processen än amyloiden själv är intressant, sager Per Nilsson.
– Men jag är tveksam till att helt stänga av signaleringsvägen på det sätt som gjordes i studien. Det handlar om en mycket generell signaleringsväg med många viktiga funktioner i cellerna. Att blockera den påverkar väldigt mycket och jag ser frågetecken för vilka oönskade bieffekter man kan få.
