Varje vinter slår den till – säsongsinfluensan attackerar oss med hosta, feber och värk. Allvarlighetsgraden varierar från lindrig sjukdom med lätt ökad dödlighet för gamla och sjuka till svåra pandemier, vilket lyckligtvis sker mer sällan.
Samtidigt är resistens mot influensaläkemedel ett växande problem. Sedan många år används inte ett av behandlingsalternativen, admantanerna, på grund av resistensutveckling på upp emot 30 procent. Även för den andra tillgängliga läkemedelsklassen, neuraminidashämmare, där bland annat det mest använda Tamiflu (oseltamivir) ingår, har en oroväckande utveckling ägt rum med uppkomst av resistensmutationen H274Y i säsongsinfluensan A/H1N1 som cirkulerade fram till den senaste pandemin 2009.
I de senaste rekommendationerna från Läkemedelsverket anges förekomsten av resistens mot oseltamivir som sällsynt. I kliniska studier anges en förekomst av 0,3 procent hos vuxna och 4-18 procent hos barn. I klinisk användning »ses en utbredd resistens hos säsongsinfluensa A(H1N1) från år 2008«. För zanamivir (Relenza) finns ingen resistens rapporterad hos individer med ett normalt immunförsvar. Enligt Läkemedelsverket var fynden oväntade, och »ställer långsiktigt krav på skärpt uppmärksamhet«.
Resistensutveckling sker inte enbart i behandlade patienter, utan även i den omgivande miljön. Tack vare en ny avhandling från Uppsala universitet går det nu att beskriva händelseförloppet.
– Vi har för första gången kunnat visa att oseltamivir kommer ut i miljön som aktiv substans och påverkar änder och potentiellt människor, säger Josef Järhult, läkare vid infektionskliniken vid Akademiska sjukhuset i Uppsala och författare till avhandlingen.
– Vi har också visat att när änder får influensa och utsätts för låga doser oseltamivir i vattnet utvecklas resistens hos viruset som på sikt kan påverka oss människor.
Mätning av oseltamivir gjordes i Japan, ett land som använder stora mängder oseltamivir under influensasäsongerna. Man mätte förekomst av oseltamivir före och under influensaperioden och hittade mellan 2 och 58 ng oseltamivir per liter flodvatten. Senare japanska försök har uppmätt så mycket som 293 ng/l i utgående avloppsvatten.
– Dessa fynd borde få oss att tänka efter hur vi tar hand om läkemedel när de lämnar våra kroppar, vart de tar vägen och hur vi bör hantera läkemedel i en pandemisituation.
Oseltamivir administreras som en pro-drug. När vi sväljer kapslarna metaboliseras substansen till den aktiva substansen oseltamivirkarboxylat (OC), som är mycket stabil och utsöndras till största delen oförändrad via urinen. Det är vattenlösligt och undersökningar visar att OC passerar reningsverken oförändrat och ut i vattenmiljön. OC är dessutom stabilt i ytvatten.
Vattenmiljöer runt reningsverk är naturliga miljöer för änder, som är den naturliga reservoaren för influensa. Simänderna har levt med influensa i miljontals år och både virus och värd är väl anpassade till varandra och änderna blir inte längre sjuka av viruset. Det är målet för viruset, att få en livsmiljö som inte skadar värden. Om värden blir sjuk och bekämpar viruset är det dåligt för viruset.
– Simänder är en perfekt miljö för influensavirus. Virus replikerar i ändernas tarm, utsöndras via avföringen till vattnet och vidare till andra änder. Om det finns OC i vattnet där änderna befinner sig finns det risk för resistensutveckling i tarmen där läkemedel och replikerande virus möts. I en miljö med kallt vatten kan influensavirus överleva i upp till ett år. Så viruset har anpassat sig väldigt bra till ändernas miljö och livscykel.
Spridningen till människa kan ske på två olika sätt, antingen via reassortment (sammanslagning) eller via direkt-överföring.
Reassortment (RA) sker om två eller flera olika virus samtidigt infekterar samma cell. Delar av fågelvirus, mänskligt virus och däggdjursvirus bildar ett blandvirus i olika RA-processer. Det nya viruset blir tillräckligt människoanpassat för att kunna sprida sig väl från människa till människa, men samtidigt tillräckligt olikt tidigare cirkulerande stammar för att vi inte ska vara immuna.
– Det är då vi får en pandemi som sprider sig som en löpeld. Vad vi känner till är det just reassortment som har legat bakom de fyra senaste pandemierna. Det ger en större och snabbare förändring av viruset vilket kan vara förödande för mänskligheten; det är bra på att sprida sig och vi har ingen immunitet.
– Om fågelbidraget i ett nytt virus består av NA-genen, och den är resistent mot oseltamivir, till exempel via H274Y, är viruset redan resistent från början när det kommer till människa, och då fungerar inte Tamiflu. Då blir våra beredskapslager av influensamedicin värdelösa. Eftersom det tar minst ett halvår att massproducera vacciner står vi då utan försvar under pandemins första våg.
Direktöverföring kan ske i till exempel besättningar med tama fåglar. Den vanligaste förekommande subtypen av högpatogent influensa A-virus hos fjäderfä är H5N1 som har en hög dödlighet hos människa. Den kan sprida sig från fågel till människa, om viruset finns i hög dos, vilket också skett. Men viruset har ännu inte klarat av att sprida sig vidare från människa till människa.
– Blir man smittad av det högpatogena H5N1-viruset har vi en helt annan sjukdomsbild än den förra pandemin med en mortalitet på över 50 procent.
Den stora frågan blir då hur stor den genetiska barriären är för att viruset ska mutera för att kunna sprida sig vidare från människa till människa?
– Det räcker troligen med fem punktmutationer i virusets genom för att det ska kunna spridas vidare bland människor. Ingen vet om och när det kommer att hända i naturen men med tanke på influensavirusets föränderlighet så är fem mutationer en låg barriär. Jag tycker därför att vi ska räkna med och noggrant förbereda oss på att det kommer att ske.
Viruset har två viktiga molekyler på sin yta; hemagglutinin (H) och neuraminidas (N).
Hemagglutinin fungerar som ett klister och hjälper viruset att fastna på celler som den ska infektera.
Den dominerande mutationen, H274Y, är en punktmutation i genen för neuraminidas. Det klipper istället loss nya viruspartiklarna som en sax när de är klara för att infektera nya värdceller.
Genom att behandla tidigt med oseltamivir hämmas neuraminidas, vilket stoppar spridningen av nya viruspartiklar i kroppen.
Anledningen att just H274Y dominerar hänger ihop med neuraminidas tredimensionella struktur; aminosyrans sekvens och dess veckning.
– Det tredimensionella utseendet på proteinets aktiva yta förändras med H274Y så att oseltamivir binder sämre och ger sämre effekt, men proteinet kan ändå ha tillräckligt bra funktion för att viruset ska kunna sprida sig.
Så hur ska vi hantera resistensproblematiken på bästa sätt? Josef Järhult ser en likhet till hur vi bör använda antibiotika – restriktivt.
– Tamiflu och andra influensaläkemedel är bra och ska användas. Vi måste begränsa användning hos i övrigt friska människor, eftersom nyttan hos dessa är marginell. Däremot ska vi absolut använda Tamiflu hos människor med influensa som också har nedsatt immunförsvar, hos svårt influensasjuka människor som behöver sjukhusvård, och definitivt vid en ny pandemi med stor sjuklighet eller vid ny fågelinfluensa.
