Lätta darrningar är en vanlig följd av Parkinsons sjukdom men större okontrollerade ryckiga och flaxande rörelser, så kallade dyskinesier, är inte en följd av sjukdomen i sig utan orsakas av behandling med L-DOPA. Biverkningarna kan vara allvarliga och överskugga läkemedlets positiva effekter. Även nya terapier som skulle kunna vara ett alternativ till L-DOPA som nervcellstransplantation har visats kunna ge upphov till dyskinesier. En överaktivering av glutamatsignaler i nervkretsar som löper mellan hjärnbarken och de basala ganglierna spelar en viktig roll i uppkomsten av dyskinesier. Nu visar ny forskning att dyskinesierna kan minska med hjälp av läkemedel som hämmar glutamatreceptorn mGluR5, och flera substanser testas nu i kliniska försök.
– Idag finns ingen annan realistisk terapi som gör att man kan undvara L-DOPA så det bästa vi kan göra för patienterna är att behålla de positiva effekterna av behandlingen och lindra uppkomsten av komplikationer med ett annat läkemedel, säger professor Angela Cenci-Nilsson, neurobiolog och Parkinsonforskare i Lund.
– Det är ett mycket forskningsintensivt område. Man vet fortfarande inte vad som orsakar Parkinsons sjukdom men däremot vet vi allt mer om de motoriska biverkningar som behandling med L-DOPA ger, tillägger hon.
Hennes forskargrupp var först att upptäcka att antagonister till glutamatreceptorn mGluR5 kunde minska uppkomsten av L-DOPA-inducerade dyskinesier på djurmodeller av Parkinsons sjukdom. I en nyligen publicerad artikel i Movement Disorders visas nu att Novartis mGluR5 antagonist, AFQ056, förbättrar dyskinesier hos Parkinsonpatienter. I artikeln rapporteras resultatet från två olika fas II-studier med substansen där behandlingen gav effekt redan efter 16 dagar.
– Det är mycket glädjande för oss att få en bekräftelse på den effekt vi tidigare sett i djurstudier hos patienter, säger Angela Cenci-Nilsson.
Hon menar att den positiva effekten av glutamatantagonisten beror på att den normaliserar en obalans som finns mellan olika typer av signalsubstanser i hjärnan. Överproduktionen av glutamat uppstår delvis på grund av sjukdomen i sig och den obalansen blir ännu större när man behandlar med L-DOPA.
– Problemet med att använda antagonister till glutamatreceptorer är att de ofta har besvärande biverkningar, men den aktuella glutamatreceptor mGluR5 har visat en gynnsam profil.
– Receptorn sitter utanför synapsen och därför aktiveras den kraftigt bara när det finns för mycket glutamat. Detta gör det möjligt att enbart blockera den överaktivering som uppstår i en sjuklig situation utan att interferera men den normala signalöverföringen i den glutamaterga synapsen, förklarar hon.
Förutom AFQ056 har bland annat företaget Addex en hämmare, substansen dipraglurant, av samma receptor i kliniska studier. En andra fas II-studie på dipraglurant som ska starta senare i år är finansierad av den amerikanska stiftelsen Michael J Fox Foundation som är världens största privata bidragsgivare till Parkinson-forskning. Den grundades av den amerikanska filmstjärnan Michael J Fox som själv lider av sjukdomen.
– Vi tror att hämning av mGluR5 är en lovande princip för att begränsa de allvarliga biverkningar av L-DOPA som drabbar majoriteten av patienterna efter några år. Vi har gett stöd till forskningen kring receptorn sedan 2005 och är glada över att arbetet har gett positiva resultat och att det nu finns kandidater som kan testas kliniskt, sa Todd Sherer, forskningschef för stiftelsen i samband med att projektet presenterades.
Studien är en dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie på 72 patienter under fyra veckor. Resultat väntas under första halvan av nästa år. Företaget utvecklar också en annan substans, dipraglurant-ER, med långsammare verkan för behandling av dyskinesier. Där kommer man att starta kliniska studier om något år.
Daniella Rylander vid samma institution som Angela Cenci-Nilsson har i sin avhandling prövat att blockera den aktuella receptorn mGluR5 med läkemedlet fenobam som används för behandling av en form av ärftlig utvecklingsstörning. I tidiga tester i djurmodeller av råtta och apa har hon visat goda resultat av behandlingen.
– Djurens okontrollerade rörelser avtog med upp till 70 procent samtidigt som den positiva effekten av L-DOPA bestod, säger hon.
Studien fick en hel del uppmärksamhet eftersom fenobam är ett läkemedel som redan har prövats på människa och därmed ger ett försprång i kliniska tester.
– Men för att testa en substans för en viss indikation måste ett företag betala för en klinisk prövning och om någon kommer att satsa på det är ovisst idag, säger Angela Cenci-Nilsson.
Fenobam testas för närvarande i en klinisk prövning för Fragil X syndrom där man också har sett en överaktivering av mGluR5. Det är en form av ärftlig utvecklingsstörning som främst drabbar pojkar. Den ger olika grader av utvecklingsstörning som sen talutveckling, inlärningssvårigheter och autismliknande drag. Även Novartis substans AFQ056 prövas för behandling av syndromet.
